Tekst: Eva Skovlund, fagdirektør, Statens legemiddelverk og professor II, Farmasøytisk institutt, UiO

De fleste nye virkestoffer søkes godkjent gjennom den sentrale prosedyren i EU, og Norge er med i et nettverk av europeiske legemiddelverk som koordineres av European Medicines Agency (EMA). Vi utreder kvalitet, effekt og sikkerhet og deltar i diskusjoner på linje med EU-landene, og det eneste som skiller oss fra medlemslandene er at vi ikke har stemmerett.

Omfattende utredning
Alle nye produkter går gjennom en omfat-tende utredning før de eventuelt blir godkjent. Hvis det blir avslag, er det vanligvis på grunn av mangler i den kliniske dokumentasjonen. Kanskje er effekten marginal eller kanskje er det uakseptabelt høy risiko for alvorlige bivirkninger. Dessverre ser vi forbausende ofte at anbefalt dosering er dårlig dokumentert. Et annet problem vi ikke sjelden møter er at de kliniske studiene har gitt inkonsistente resultater. Det kan være vanskelig å forklare hvorfor det er vist god effekt i én studie, mens det tilsynelatende ikke er effekt i en annen. Mulige forklaringer er at utvalget av pasienter er ulikt, at kontrollgruppen i de forskjellige studiene ikke får den samme behandlingen, eller det kan være et tilfel-dig funn. Av og til ser vi at den statistiske analysen er tendensiøs og overestimerer effekt av det nye legemidlet. Mangler i dokumentasjonen søkes i utgangspunktet løst ved hjelp av indikasjonsordlyden eller annen tekst i preparatomtalen (SPC, Summary of Product Characteristics). Dersom det er store metodologiske svakheter som gjør at vi ikke kan stole på at studiene gir et sant bilde av effekten, ender saken som regel i et avslag.

Kliniske studier
For at vi skal kunne vurdere effekt og sik-kerhet er det nødvendig med kontrollerte kliniske studier som sammenlikner effekten av den nye behandlingen enten med placebo eller med et aktivt legemiddel som kan anses som standardbehandling. I det første tilfellet må søker vise at det nye legemidlet har statistisk signifikant bedre effekt enn placebo og at den forskjellen som er påvist har klinisk betydning. Dersom vi i stedet sammenlikner to aktive behandlinger, er det tilstrekkelig å vise såkalt «non-inferiority», det vil si at den nye behandlingen ikke er dårligere enn standardbehandlingen. Statistisk sett er det umulig å påvise identisk effekt, og for å dokumentere «likhet» må vi definere en forskjell som er så liten at den ikke har klinisk betydning. Deretter må studieresultatet vise at ikke bare den anslåtte effekten, men også den nedre grensen i et 95 prosent konfidensintervall for effektforskjell ligger på riktig side av denne forhåndsdefinerte forskjellen. I en blodtrykksstudie kan man for eksempel definere at en forskjell på 2 mmHg ikke har klinisk betydning. Dersom studien viser at den nedre grensen for konfidensintervallet for forskjellen i blodtrykkssenkende effekt er større enn -2 mmHg, anses det nye legemidlet som «non-inferior». Det kan da få markedsføringstillatelse gitt at det ikke er andre problemer knyttet til godkjenningen (kvalitetsproblemer, alvorlige bivirkninger eller ytterligere kliniske studier som viser mer negative resultater og som sår tvil om effekten).

Forsøker å unngå bias
Kontrollerte kliniske studier er som regel randomiserte og dobbelt blinde. Slik forsøker man å unngå «bias» (systematiske skjevheter som leder til feil konklusjon). Men utvalget av pasienter til en klinisk utprøvning er ikke nødvendigvis representativt for den populasjonen som kom-mer til å bli behandlet når legemidlet har fått godkjenning. Kliniske studier sies derfor å ha høy intern validitet, men lav ekstern validitet.Dessverre synes det også ofte å være slik at de tidligste studiene av behandlingseffekt gir mer positive resultater enn studier som gjøres innen samme eller liknende indikasjon etter godkjenning. Hvorfor det synes å være slik vet man ikke, men utvalget av pasienter til forskjellige studier kan opplagt ha stor betydning.

Studier av biomarkører
Et nytt legemiddel godkjennes først når vi har mottatt tilstrekkelig dokumentasjon til å vurdere både farmasøytisk kvalitet, sikkerhet basert på dyremodeller, legemidlets effekt i klinisk bruk og risiko for bivirkninger. Preparatomtalen (www.legemiddelverket.no) oppsummerer det vi faktisk vet om hvert enkelt legemiddel og kan ses på som en veiledning for terapeutisk bruk. Den er «levende» i den forstand at den oppdateres jevnlig ettersom kunnskapen øker. Men hva som er «riktig bruk» vet vi dessverre mindre om enn vi skulle ønske, blant annet fordi det kun kreves en positiv nytte-risiko for hvert enkelt legemiddel og ikke rangering av effekt og sikkerhet mellom forskjel-lige legemidler. Det er sjelden klart definert hvilke pasienter som vil ha nytte av en bestemt behandling og hvilke pasienter som har risiko for bivirkninger. I økende grad ber derfor myndighetene om at legemiddelfirmaer inkluderer studier av biomarkører som kan predikere effekt og sik-kerhet. Riktigere bruk av legemidler kan kun oppnås hvis vi gir riktig produkt i riktig dose til riktig pasient.

(Publisert i NFT nr. 1/2011 side 21.)