Tekst: Elisabet Nordmo, cand.pharm. og Trude Giverhaug,
cand.pharm., dr.scient., RELIS Nord-Norge

BUDSKAP

  • Samtidig bruk av amlodipin og ­simvastatin kan gi økt nivå av ­simvastatin, og dermed økt risiko for statinindusert myopati.
  • Simvastatindosen bør være lav hos amlodipinbehandlede pasienter.
  • Dersom en amlodipinbehandlet pasient har behov for høydosert statin kan  pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin alternativt ­atorvastatin forsøkes.

SPØRSMÅL
Henvendelse fra klinisk farmasøyt: Det har vært flere tilfeller av rabdomyolyse hos pasienter som har brukt amlodipin og ­sim­vastatin. Det ønskes derfor en grundig gjen­nomgang av interaksjonsproblema­tikken for denne kombinasjonen, med ­forslag til tiltak for å redusere risikoen for interaksjon. Kan amlodipin også inter­agere med andre statiner? Må man bytte til andre statiner også ved en simvastatin­dose på 40 mg? Er det andre risikofaktorer som må tas med i vurderingen ved eventuelt bytte av statin?

SVAR
Dokumentasjonsgrunnlaget er noe be­gren­set, men flere kilder angir at samtidig bruk av amlodipin og simvastatin kan føre til økt nivå av simvastatin og simvastatinsyre. Kombina­sjonen kan dermed poten­sielt øke risikoen for statininduserte ­bivirkninger, deriblant myopati og ­rab­domyolyse (1–5). Nedenfor følger en kort gjennomgang av tilgjengelig dokumen­tasjon på området.

Kliniske studier/kasuistikker
I en studie fikk åtte pasienter simvastatin 5 mg daglig i fire uker etterfulgt av fire uker med tillegg av amlodipin 5 mg daglig. Kombinasjonsbehandlingen førte til en økning i Cmax og AUC for simvastatin (inkludert metabolittene) på henholdsvis 40 % og 30 % (3). Økningen i simvastatin­eksponering var forholdsvis beskjeden, men simvastatindosen som ble benyttet i denne studien var svært lav. Statin­produsenten viser i tillegg til en ikke-publisert studie der amlodipin 10 mg ­daglig i 10 dager førte til økning i AUC for simvastatin og simvastatinsyre på ­henholdsvis 77 % og 58 % når en ­enkeltdose på 80 mg simvastatin ble gitt på dag 10 (2).

Vi har funnet få dokumenterte tilfeller av alvorlig myopati som følge av samtidig bruk av amlodipin og simvastatin. Ifølge abstraktet til en ungarsk kasuistikk fikk en 66 år gammel mann med diabetes og iskemisk hjertesykdom rabdomyolyse kort tid etter oppstart med maksimal dagsdose simvastatin (ikke nærmere spesifisert). Han brukte fra før amlodipin og alprazolam (6). Bivirkningsdatabasen til Verdens helse­organisasjon (WHO)* inneholder 16 rapporter om rabdomyolyse hos pasienter som både brukte amlodipin og simvastatin. De fleste brukte imidlertid også flere andre ­legemidler, noe som gjør det vanskelig å vurdere betydningen av interaksjonen ­mellom amlodipin og simvastatin i de ulike tilfellene (7).

Mekanisme
Det er ikke fullstendig klarlagt hvilke meka­nismer som forårsaker økt eksponering for simvastatin ved samtidig bruk av amlodipin. Simvastatin selv er inaktivt, men omdannes til simvastatinsyre som antas å være ansvarlig både for den terapeutiske effekten og for bivirkningene (4). Simvastatin og simva­statinsyre metaboliseres primært via CYP3A4, og konsentrasjonen av begge øker ved samtidig bruk av potente CYP3A4-hemmere. Amlodipin metaboliseres også primært via CYP3A4, men er bare vist å være en svak hemmer av dette isoenzymet. En mulig interaksjonsmekanisme kan være at simva­statin/simvastatinsyre og amlodipin konkurrerer omCYP3A4-kapasiteten, men dette er ikke verifisert (3, 4). Generelt vil ­substanser med høy affinitet kunne fortrenge legemidler med lavere affinitet for CYP3A4 fra enzymet, og dermed hemme ned­brytningen av disse substansene. Statiner angis å ha relativt lav affinitet for CYP3A4, og vil derfor kunne være utsatt for fortregning fra enzymet dersom det oppstår konkur­ranse om CYP3A4-kapa­siteten (8).

Det er relativt nylig publisert en rando­­m­isert studie hvor forfatterne undersøkte ­eventuelle forskjeller i simvastatins kinetikk når amlodipin ble inntatt samtidig eller på et annet tidspunkt (4). Sytten ­pasienter med hypertensjon og hyperlipidemi fikk 20 mg simvastatin og 5 mg amlodipin daglig i seks uker. Amlodipin ble inntatt enten samtidig med simvastatin eller fire timer etter simva­statin. Forfatterne fant at Cmax og AUC for simvastatinsyre var om lag 60–65 % lavere når amlodipin ble inntatt fire timer etter ­simvastatin enn ved samtidig inntak. Det var imidlertid ingen forskjell mellom gruppene med hensyn til blodtrykk og lipidprofil.

Forfatterne presiserer at det er usikkert hva som er mekanismen bak interaksjonen ­mellom amlodipin og simvastatin, men heller ikke denne studien tyder på at amlodipin gir noen betydelig hemming av CYP3A4. Teorien deres er at når simvastatin inntas flere timer før amlodipin, får metabolismen av simvastatin et «forsprang» slik at mesteparten av simvastatin og simvastatinsyre er metabolisert før amlodipin gir konkurranse om enzymkapasiteten. Forfatterne konklu­derer med at et visst tidsintervall mellom inntak av de to legemidlene (der amlodipin inntas noen timer etter simvastatin) kan være et tryggere alternativ enn samtidig inntak. Funnene i studien må imidlertid tolkes med forsiktighet, da forskjellene i simvastatineksponering mellom gruppene ikke var statistisk signifikant. Studien inkluderte imidlertid så få pasienter at sjansen for å oppnå statistisk signifikante forskjeller i utgangspunktet var liten. Mangel på crossover design (slik at hver enkelt pasient blir sin egen kontroll), samt en kontrollgruppe som bare brukte ­simvastatin er også en begrensning. Forfatterne angir at de planlegger en oppfølgingsstudie med bedre studiedesign (4).

Anbefalinger
Det ser ikke ut til å være noen klar konsensus for hvordan interaksjonspotensialet mellom amlodipin og simvastatin skal håndteres. Bare en av de godkjente norske preparat­omtalene for amlodipin gir advarsel om potensiell interaksjon med simvastatin (9d), og de ulike preparat­omtalene for simvastatin gir varierende informasjon og råd. Mens en preparat­omtale ikke omtaler denne inter­aksjon i det hele tatt (5a), angir andre at det foreligger risiko for interaksjon mellom disse legemidlene, men at det er usikkert hvor klinisk relevant interaksjonen er. Det oppgis ikke noen maksdose for simvastatin ved ­samtidig bruk av amlodipin (5b–e). Andre preparatomtaler angir at simvastatindosen ikke bør overskride 40 mg ved samtidig behandling med amlodipin, med mindre den kliniske nytten oppveier for den økte risikoen for myopati (5f­–i). Preparatomtalen for ­originalpreparatet Zocor angir at simvasta­tindosen ikke bør/må overskride 20 mg hos pasienter som også får amlodipin (5j). Men også for originalpreparatet varierer rådene i preparatomtalen mellom ulike land. Den amerikanske preparatomtalen er like ­restriktiv som den norske. Den britiske ­preparatomtalen angir at risikoen for myopati er økt ved samtidig bruk av amlodipin og simvastatin 80 mg daglig, men ikke ved bruk av simvastatin 40 mg daglig (2).

Alternative statiner
Vi har ikkefunnet klare anbefalinger om hvilke statiner det er trygt å bytte til ­dersom en amlodipinbehandlet pasient har bruk for høydose statinbehandling, eller hvis en amlodipinbehandlet pasient har fått muskelbivirkninger av simvastatin. Siden meka­nismen for interaksjonen ­mellom amlodipin og simvastatin ikke er kjent er det vanskelig å gi et velbegrunnet forslag til alternativt statin, men noen betraktninger kan trolig likevel legges til grunn.

Atorvastatin
Atorvastatin metaboliseres i likhet med simvastatin hovedsakelig via CYP3A4, men selv om klinisk relevante interaksjoner er obser­vert ved kombinasjon av atorvastatin og ­potente CYP3A4-hemmere, er atorvastatin generelt mindre utsatt for interaksjoner på CYP3A4-nivå sammenliknet med simvastatin (8, 10). Tilgjenge­lige data tyder også på at atorvastatin har betydelig mindre interaksjonspotensial med amlodipin enn det simvastatin har. En kilde angir at det i en enkeltdosestudie bare ble funnet 15 % økning i AUC for atorvastatin etter samtidig inntak av amlodipin 10 mg og atorvastatin 80 mg. Det vises også til en randomisert studie med 1660 pasienter som i løpet av åtte uker fikk ulike kombinasjoner av amlodipin 5 eller 10 mg og atorvastatin i doser varierende fra 10 til 80 mg. Behandlingen var godt tolerert (2). Det finnes for øvrig et kombinasjonspreparat med amlodipin og atorvastatin (tilgjengelig med styrke opp til 10 mg amlodipin/80 mg atorvastatin) som markedsføres i utlandet og som angis å være godt tolerert (11a). Det kan imidlertid nevnes at WHOs bivirkningsdatabase inneholder enkelte rapporter om rabdomyolyse hos pasienter som har brukt atorvastatin i kombinasjon med amlodipin (7).

Lovastatin
Lovastatin metaboliseres også primært via CYP3A4, og selv om vi ikke har funnet advarsler om samtidig bruk med amlodipin, vil lovastatin ifølge vår vurdering ikke være førstevalg når det er behov for høydose statinbehandling hos amlodipinbehandlet pasient. Dette fordi lovastatin angis å være mer utsatt for farmako­kin­etiske interaksjoner på CYP3A4-nivå enn atorvastatin (8), og fordi det synes å være betydelig mer klinisk erfaring med sam­tidig bruk av atorvastatin og amlodipin.

Pravastatin, fluvastatin og rosuvastatin
CYP3A4 har liten betydning for metabo­lisme/utskillelse av pravastatin, fluvastatin eller rosuvastatin (8, 11). Farmakokinetiske interaksjoner med amlodipin forventes i utgangpunktet derfor ikke. Vi har også ­­fun­net en studie som bekrefter fravær av klinisk relevant farmakokinetisk interaksjon mellom amlodipin og fluvastatin (12).

Andre risikofaktorer
Risikoen for klinisk relevant interaksjon ­mellom amlodipin og simvastatin vil trolig øke dersom pasienten i tillegg bruker andre legemidler som er substrater for eller hem­mere av CYP3A4. Risikoen øker trolig også dersom pasienten har andre risikofaktorer for statinindusert myopati, deriblant høy alder, ukontrollert hypo­tyreose, alvorlig infeksjon, redusert lever- eller nyrefunksjon, tidligere historikk på muskelpåvirkning av statin eller fibrat eller familiær historikk på muskelsykdom (5j, 13).

OPPSUMMERING
Samtidig bruk av amlodipin og simva­statin kan potensielt føre til økt nivå av simvastatin og simvastatinsyre, og dermed økt risiko for statinindusert myopati og rabdomyolyse. Dersom disse legemidlene brukes samtidig synes det å være enighet om at høyeste simvastatindose (80 mg) bør unngås. Det er sprikende anbefalinger med hensyn til mer moderate simvastatindoser (40 mg). Produsenten for Zocor angirat simvasta­tindosen ikke bør overskride 20 mg. RELIS anbefaler nøye vurdering av risikoen dersom man velger å bruke simvastatin 40 mg sammen med amlodipin, spesielt hos pasienter med andre risikofaktorer for statin­indusert myopati. Risikoen for interaksjon kan muligens reduseres ved å innta amlodipin minst fire timer etter simvastatin.
Dersom en amlodipinbehandlet pasient har behov for høydosebehandling med statin anser vi pravastatin, fluvastatin eller ­rosu­vastatin som egnet, altervativt atorvastatin.

*WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs ­offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.

Referanser

  1. Lægemiddelstyrelsen. Den nationale Interaktionsdatabase. www.interaktionsdata­basen.dk/ (Lest: 20. august 2012).
  2. Baxter K, editor. Stockleys Drug Interactions. www.medicinescomplete.com/ (Lest: 20. august 2012).
  3. Nishio S, Watanabe H et al. Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension. Hypertens Res 2005; 28: 223–7.
  4. Park CG, Lee H et al. Non-concurrent dosing ­attenuates the pharmacokinetic interaction between amlodipine and simvastatin. Int J Clin Pharmacol Ther 2010; 48: 497–503.
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Simvastatin Arrow, b) Simvastatin Ratiopharm, c) Simvastatin Pfizer, d) Simvastatin Krka, e) Simvastatin Hexal, f) Simvastatin Sandoz, g) Simvastatin Blufish, h) Simvastatin Aurobinda, i) Simvastatin Ranbaxy, j) Zocor. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 20. august 2012).
  6. Deme D, Al-Hahad A et al. Maximal initial dose of simvastatin causing acute renal failure through rhabdomylysis: risk factors, pathomechanism and therapy related to a case (abstract – selve ­artik­kelen er på ungarsk). Orv Hetil 2009; 150: 265–9.
  7. Verdens helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 20. august 2012.
  8. Molden E, Åsberg A. Metabolismeinteraksjoner med statiner. Tidsskr Nor Lægefor 2001; 121: 189–93.
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Norvasc, b) Amlodipin Actavis, c) Amlodipin BMM Pharma, d) Amlodipin Sandoz. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 20. august 2012).
  10. Molden E, Westergren T. Interaksjonsrisiko ved statinbytte. Tidsskr Nor Lægefor 2007; 127: 428–31.
  11. Lexi-drugs in Lexicomp. a) atorvastatin and amlodipine, b) pravastatin, c) fluvastatin, d) ­rosuvastatin. www.helsebiblioteket.no/ ­(Lest: 29. mars 2012).
  12. Prasad PP, Stypinski D et al. Lack of interaction between modified-release fluvastatin and amlodipine in healthy subjects. Clin Drug Investig 2004; 24: 323–31.
  13. Schjøtt J. Statiner og muskelbivirkninger. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 3729–31.

(Publisert i NFT nr. 9/2012 side 18–19.)