Tekst: Elisabet Nordmo, cand.pharm. og Solveig Vorren, cand.pharm., RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL
En lege spør om man kan forvente reaksjon ved ­skifte til en annen ACE-hemmer ved ­enal­april­assosiert eksantem/urtikaria?

SVAR
Preparatomtalene for de fleste ACE-­hemmerne angir overfølsomhet for en annen ACE-hemmer som kontraindikasjon (1). D­et fremgår ikke om denne advarselen er basert på dokumentasjon eller et føre var-prinsipp.

ACE-hemmerinduserte hudreaksjoner
Den totale insidensen av bivirkninger ved bruk av ACE-hemmere er om lag 28 %, ­hvorav ­halvparten er hudreaksjoner. ­ACE-hemmere kan gi en rekke ulike hud­­re­aksjoner, blant annet kløe, erytematøse-, makulopapuløse- eller ­bulløse utslett og ­foto­sensitivitet (2). Den mest omtalte ­hud­­­­­­­­re­aksjonen er angioødem med eller u­ten ­urtikaria. Denne ­bivirkningen er sjelden, men kan være livstruende. I de fleste tilfellene er angioødemet trolig knyttet til ACE-hemmernes virkningsmekanisme, og er ­dermed ikke ­immunologisk betinget. Angioødem anses for å være en klasseeffekt av ACE-­hemmerne, og mange tilfeller er ­rapportert hvor pasienter har fått tilsvarende reaksjon ved bytte til en annen ACE-hemmer og i noen tilfeller også en ­angiotensin ­­­­II-anta­gonist (2,3).

Eksantem/urtikaria
ACE-hemmerindusert urtikaria uten samtidig ­angioødem er mindre omtalt i litteraturen enn ­angio­ødem. En oversiktsartikkel om ­hudre­aksjoner ved bruk av ACE-hemmere angir at urtikaria ­forekommer sjeldnere enn angioødem (2). I de ­fleste tilfellene oppstår urtikaria innen den første behandlings­måneden (2), men ACE-hemmer­assosiert urtikaria er rapportert å kunne oppstå alt fra første dag til flere uker/måneder etter behandlingsstart (4). Mekanismen(e) bak ACE-hemmerinduserte utslett synes å være uavklart, og vi har både funnet artikler hvor forfatterne hevder at slike reaksjoner er immunologisk betinget (5–8) og andre som argumenterer for at de er farma­kologisk betinget (2,9,10). En kilde angir at ­major­i­teten av hudreaksjonene trolig skyldes ­innvirkning på det lokale reninangiotensin­systemet i huden (2).

Kryssreaksjon mellom ACE-hemmere
Mye av litteraturen rundt ACE-­hem­mer­induserte utslett dreier seg om kaptopril, og vi har valgt å ­oppsummere noe av denne da det berører mulige mekanismer bak ACE-­hemmerinduserte utslett.

Kaptopril gir utslett oftere enn øvrige ­ACE-­hemmere. En kilde angir at insidensen av ­hudreaksjoner er 6 % ved bruk av kaptopril sammenliknet med 1,3 % ved bruk av ­enalapril (11). Flere forfattere angir at ­årsaken til høyere forekomst av utslett ved bruk av kaptopril trolig skyldes at kaptopril i motsetning til de fleste øvrige ACE-­hemmerne inneholder en sulfhydrylgruppe (2,10,12).

I tidlige studier med kaptopril hvor høye doser ble brukt var insidensen av hud­- ­re­aksjoner ­betydelig høyere enn i nyere ­studier hvor dosene er lavere. Kaptopril­assosierte hud­reaksjoner har i mange tilfeller også avtatt eller forsvunnet etter dose­reduksjon. Flere forfattere angir at dette tyder på at kaptoprilassosierte utslett er ­knyttet til ­virkningsmekanismen ­(hemming av bradykininnedbrytningen) (9,10). Vi har imidlertid funnet flere kasuistikker på ­pasienter som har fått erytematøse ellermakulopapuløse utslett ved bruk av ­kaptopril, men som ikke har fått kryss­reaksjon med øvrige ACE-hemmere ved oral provokasjon eller lappe­tester (5–8,13,14). Hudreaksjonen ble påvist å være ­immun­o­logisk betinget i de tilfellene hvor pasienten ble allergologisk utredet, og i flere ­tilfeller viste det seg at kaptoprils ­sulfhydrylgruppe trolig ikke var involvert (5–7). Forfatterne fremhever den diagnostiske nytten av ­lappetesting for å ute­lukke immunologisk kryss­reaksjon med øvrige ACE-hemmere. De ­konkluderer også med at risikoen for kryss­reaksjon mellom ulike ACE-hemmere synes å være liten (6,7,14). Det er imidlertid viktig å merke seg at denne konklusjonen er i ­hovedsak basert på erfaring med kaptoprilinduserte utslett.

Erfaring med bytte til enalapril ved ­kaptopril­­assosierte utslett er også dokumentert i større ­materialer. I ett datasett fikk 171 av 178 ­pasienter med kaptopril­assosiert utslett ­forbedring etter bytte til ­enalapril (12). Hos fem pasienter kom ­utslettet ­tilbake etter oppstart med enalapril og hos to pasienter var reak­sjonen ­uforandret etter preparatbyttet. En ­svakhet med dette materialet er at det ikke er ­dokumentert at hudreaksjonene var forårsaket av kaptopril. I en annen rapport med 68 ­pasienter som hadde fått utslett ved bruk av ­kaptopril, fikk bare fem pasienter fortsatt eller nytt utslett etter overgang til ­enalapril (15).

Dokumentasjon på bytte til øvrige ACE-­hemmere etter enalaprilassosiert utslett er svært begrenset, og vi har bare funnet noen få ­kasuistikker. I ett tilfelle fikk en pasient uten ­tidligere allergi et kløende erytematøst og makulopapuløst utslett noen uker etter ­oppstart med enalapril. Reaksjonen forsvant i løpet av få dager etter ­seponering av ­enalapril, og ­pasienten brukte senere ­kaptopril i sju måneder uten bivirkninger (16). I et annet tilfelle fikk en pasient med nyresvikt makulopapuløst utslett 10 dager etter oppstart med enalapril. Reaksjonen ­forsvant etter seponering, og pasienten tolererte påfølgende behandling med ­kaptopril (17). I et tredje tilfelle fikk en eldre mann et ­bulløst utslett på leggene ved bruk av enalapril. Pasienten hadde tidligere brukt kaptopril uten noen hudreaksjoner. Utslettet forsvant raskt ved seponering av enalapril, og pasienten brukte senere ­kaptopril uten tilbakefall (18). Den ­kausale årsakssammenhengen mellom enalapril og hudreak­sjonene er imidlertid usikker, da disse pasientene ikke ble reeksponert for ­enalapril og det er ikke angitt om det ble gjort noen form for allergitesting.

Strukturell inndeling av ACE-hemmerne
Ved immunologisk betinget utslett kan man ­forsøke å bytte til et tilsvarende legemiddel med annen ­kjemisk struktur. ACE-hemmerne kan ut fra kjemisk struktur deles inn i tre grupper. Den første gruppen inneholder ACE-hemmere med sulfhydrylgruppe, og kaptopril er den eneste ACE-hemmeren i denne gruppen som markedsføres i Norge. Den andre gruppen består av ACE-hemmere med en ­dikarboksylgruppe, og enalapril, ­lisinopril, ramipril og trandolapril ­tilhører denne gruppen. Den tredje gruppen inklu­derer ACE-hemmere med ­fosfor, som ­fosinopril (ikke markedsført i Norge) (19).

KONKLUSJON
Angioødem med eller uten urtikaria anses å være en klasseeffekt av ACE-hemmere. Mekanismen(e) bak urtikaria uten ­angioødem og andre typer utslett er uavklart, og det synes å være uenighetom slike ­reaksjoner er immun­ologisk eller ­farma­kologisk betinget. Det er ­dermed mulig at flere mekanismer kan være involvert.

Flere forfattere rapporterer om fravær av kryssreaksjon med andre ACE-hemmere etter kaptopril­utløst utslett, mens doku­mentasjonen på bytte til andre ACE-­hemmere etter enal­aprilindusert utslett er svært begrenset. Kaptopril er den ACE-­hemmeren som strukturelt skiller seg mest fra enalapril, men er trolig ­likevel ikke noe ideelt valg da dette er den ACE-hemmeren med høyest ­insidens av utslett. De øvrige ACE-hemmerne som er markedsførte i Norge er strukturelt like enalapril, og det er dermed teoretisk mulighet for immun­ologisk kryss­reaksjon.

Referanser

  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Capoten, Enalapril Ratiopharm, Zestril, Triatec. www.legemiddelverket.no/spc (Lest 10.08.2008, preparatomtalene er ikke oppdatert etter 21.01.2008).
  2. Steckelings UM, Artuc M et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors as inducers of adverse cutaneous reactions. Acta Derm Venereol 2001; 81(5): 321­–5.
  3. Fuchs SA, Meyboom RH et al. Use of angio­tensin receptor antagonists in patients with ACE inhibitor induced angioedema. Pharm World Sci 2004; 26(4): 191–2.
  4. Wood SM, Mann RD. Angio-oedema and ­urticaria associated with angiotensin converting enzyme inhibitors. BMJ 1987; 294(6564): 91–2.
  5. Lluch-Bernal M, Novalbos A et al. Cutaneous reaction to captopril with positive patch test and lack of cross-sensitivity to enalapril and ben­azepril. Contact Dermatitis 1998; 39(6): 316–7.
  6. Cnudde F, Leynadier F et al. Cutaneous ­reaction to captopril: value of patch tests. Contact Dermatitis 1990; 23(5): 375–6.
  7. Gaig P, San Miguel-Moncin MM et al. Usefulness of patch tests for diagnosing selective allergy to captopril. J Invest Allergol Clin Immunol. 2001; 11(3): 204–6.
  8. Navis GJ, de Jong PE et al. Absence of cross-reactivity between captopril and enalapril. Lancet 1984; 1(8384): 1017.
  9. Wilkin JK, Hammond JJ et al. The captopril-induced eruption. Arch Dermatol 1980; 116(8): 902–5.
  10. Weber MA. Safety issues during antihypertensive treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors. Am J Med 1988; 84(suppl 4A): 16–23.
  11. Klasco RK (Ed): Enalapril (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (10.08.2008).
  12. Irvin JD, Viau JM. Safety profiles of the ­angiotensin converting enzyme inhibitors ­captopril and enalapril. Am J Med 1986; 81(suppl.4C): 46–50.
  13. Jackson B, Maher D et al. Lack of cross ­sensitivity between captopril and enalapril. Aust NZ J Med 1988; 18(1): 21–7.
  14. Martínez JC, Fuentes MJ et al. Dermatitis to captopril. Allergol Immunopathol. 2001; 29(6): 279–80.
  15. McFate SW, Kulaga SF et al. Overall tole­rance and safety of enalapril (abstract). J Hypertens Suppl 1984; 2(2): S113–7.
  16. Kubo SH, Cody RJ. Enalapril, a rash, and captopril. Ann Intern Med 1984; 100(4): 616.
  17. Barnes JN, Davies ES et al. Rash, eosino­philia, and hyperkalaemia associated with ­enalapril. Lancet 1983; 2(8340): 41–2.
  18. Mullins PD, Choudhury SL. Enalapril and ­bullous eruptions. BMJ 1994; 309(6966): 1411.
  19. Brunton LL et al, editors. Goodman & Gilman's The pharmacological basis of thera­peutics 2005; 11th ed. 800–2.

(Publisert i NFT nr. 9/2008 side 17.)