Interaksjon mellom atomoksetin og erytromycin
Tekst: Pål-Didrik Hoff Roland, cand.pharm., Rikke Holm Løvaas,
cand.pharm. og Lars Slørdal, prof., dr.med., RELIS Midt-Norge
BUDSKAP
- Langt QT-tid-syndrom (LQTS) er en sjelden og potensielt alvorlig tilstand.
- Både atomoksetin og erytromycin kan gi forlenget QT-tid som bivirkning.
- Samtidig behandling med flere lege- midler som kan gi forlenget QT-tid bør unngås.
SPØRSMÅL
I Norsk elektronisk legehåndbok (NEL) står det angitt at atomoksetin (Strattera) ikke bør kombineres med erytromycin, men ikke hvorfor? «Atomoksetin kan gi lang QT-tid og må således ikke brukes hos pasienter med medfødt eller ervervet (medikamentelt utløst) lang QT-tid. Preparatet bør ikke kombineres med erytromycin.»
SVAR
I NEL er det angitt for atomoksetin at det skal utvises forsiktighet ved forlenget QT-tid-syndrom (LQTS) (1). En kjent interaksjon med erytromycin er ikke angitt i den norske interaksjonsdatabasen DRUID, den svensk/finske Sfinx eller den danske Lægemiddelstyrelsens interaksjonsdatabase (2-4). At en interaksjon ikke er nevnt i en slik database er ingen garanti for fravær av interaksjonspotensiale. I felleskatalogteksten for Strattera er det angitt at det er potensiell risiko for QT-forlengelse ved samtidig administrering av legemidler som forlenger QT-intervallet, men erytromycin er ikke nevnt spesifikt. Tilsvarende er imidlertid nevnt i felleskatalogteksten for Ery-Max (5).
I den norske preparatomtalen (SPC) for atomoksetin er det angitt at det er en potensiell økt risiko for forlengelse av QT-intervallet, dersom atomoksetin administreres sammen med andre legemidler som forlenger QT-intervallet. Dette omfatter legemidler som neuroleptika, antiarytmika klasse 1A og III, moksifloxacin, erytromycin, metadon, meflokin, trisykliske antidepressiva og litium (6). Den samme forsiktighetsregel angis i et internasjonalt oppslagsverk om interaksjoner (7). SPC for erytromycin omtaler ikke en interaksjon med atomoksetin, men at forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med forlenget QT-intervall (8).
Atomoksetin metaboliseres hovedsakelig av Cytokrom P-450 (CYP)-isoenzymet CYP2D6, og er ikke beskrevet å hemme dette eller andre CYP-enzymer i betydelig grad (6). Erytromycin metaboliseres hovedsakelig av CYP1A2 og CYP3A4, og er en samtidig hemmer av de samme enzymene (8). Ut fra dette er det trolig ikke stor risiko for en farmakokinetisk interaksjon mellom atomoksetin og erytromycin.
Man kan teoretisk forvente en økt risiko for en farmakodynamisk interaksjon med en additiv eller synergistisk effekt av legemidlene på QT-intervallet, med påfølgende risiko for LQTS (9, 10). Selv om LQTS er en sjelden bivirkning for hver av de to legemidlene er det potensielt svært alvorlig (6, 8).
RELIS har ved litteratursøk ikke funnet kasuistikker der samtidig behandling med erytromycin og atomoksetin har resultert i LQTS. I WHOs internasjonale bivirkningsdatabase foreligger det flere rapporter for både erytromycin og atomoksetin hvor pasienter har fått forlenget QT-tid etter behandling med ett av midlene. Totalt finnes det her åtte rapporter hvor pasienten har blitt behandlet med både erytromycin og atomoksetin (11)*. Opplysning om bruk av andre legemidler, samt vurdering av årsak eller sannsynlighet for sammenheng mellom bivirkningen og legemiddelbruken, er mangelfull i dette materialet. Tallene sier heller ingen ting om frekvensen av de meldte bivirkningene.
Det er viktig å ha kjennskap til LQTS, som vanligvis skyldes en feil i kalium- eller natriumkanalene i cellemembranen. Syndromet kanvære arvelig eller ervervet. En av de viktigste årsakene til den ervervede formen er bruk av visse legemidler, blant annet atomoksetin og erytromycin. Behandlingen er hovedsakelig å fjerne eventuelle utløsende faktorer, og eventuelt behandling med betablokkere, pacemaker eller implantert defibrillator (12). Den arvelige formen kan skyldes en av flere mutasjoner. EKG gir negative funn hos 30 % av mutasjonsbærerne, men genteknologisk diagnostikk vil kunne fastslå med høy grad av sikkerhet om man har sykdomsgenet. Symptomfrie LQTS-pasienter skal unngå legemidler som kan gi lang QT-tid, men LQTS-gentesting er ikke indisert for generell screening. Ved uforklarlig synkope, eller hvis familiehistorien viser besvimelse eller plutselig død bør alltid QT-tiden måles dersom pasienten planlegges behandlet med et legemiddel som øker QT-tiden (13).
Listen over legemidler som kan gi LQTS blir aldri komplett, men et forsøk på å vedlikeholde en slik liste gjøres blant annet av Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (www.torsades.org). De understreker at et legemiddels fravær fra listen ikke er en garanti for at legemidlet ikke kan gi forlenget QT-intervall (14).
KONKLUSJON
Bakgrunnen for forsiktighetsregelen om å ikke kombinere atomoksetin og erytromycin er en farmakodynamisk interaksjon der begge legemidler kan gi LQTS. Ved kombinasjonsbehandling er risikoen større enn når et av legemidlene brukes alene. Samtidig behandling er ikke kontraindisert, men forutsetter at man har tatt hensyn til risikoen for økt QT-intervall og at nødvendigheten av samtidig behandling er større enn eventuell risiko. Det mest hensiktsmessige for pasienter som behandles kontinuerlig med atomoksetin vil trolig være å benytte et annet antibiotikum som ikke påvirker QT-tiden.
*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.
Referanser
- Norsk elektronisk legehåndbok. www.legehandboka.no/ (16. februar 2009).
- Spigset O, (red.). Drug Information Database (DRUID) www.interaksjoner.no/ (16. februar 2009).
- Eiermann B (red.). Janusinfo - Swedish Finnish Interaction X-referencing. www.janusinfo.se/sfinx/interactions/index_menus.jsp (17. februar 2009).
- Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. www.interaktionsdatabasen.dk/ (17. februar 2009).
- Felleskatalogen. a) Strattera, b) Ery-Max. www.felleskatalogen.no/ (Sist endret: a) 3. november 2008, b) 15. august 2008)
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Strattera. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 9. mars 2007).
- Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (16. februar 2009).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Strattera. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 17. september 2008).
- Liu BA, Juurlink DN. Drugs and the QT interval - caveat doctor [editorial]. N Engl J Med 2004; 351(11): 1053-6.
- Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med 2004; 350(10): 1013-1022.
- Verdens helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 17. februar 2009.
- Thorsen PJ, Berg A et al. Risikofaktor for brå hjertedød ved lang QT-syndrom. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126(19): 2515-9.
- Berge KE, Haugaa KH et al. Genteknologisk diagnostikk av lang QT-tid-syndrom. Tidsskr NorLægeforen 2005; 125(20): 2783-6.
- 14. Arizona CERT. Drugs that prolong the QT interval and/or induce Torsades de Pointes. www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm (17. februar 2009).
Denne spalten er basert på henvendelser til RELIS og svaret de har gitt.
Andre RELIS-utredninger er tilgjengelige her: www.relis.no/database.
(Publisert i NFT nr. 4/2009 side 16–17.)