Acne vulgaris, behandling med lokale og systemiske aknemidler

BUDSKAP

• Lang behandlingstid er viktig og kombinasjoner av ulike typer lokalbehandling er ofte nødvendig.
• Lokalbehandling med benzoylperoksid, lokale retinoider eller azelainsyre kan også bidra til redusert bruk av antibiotika og mindre resistensutvikling.
• Lokalbehandling skal kontinueres ved behandling med perorale antibiotika, og vedlikeholdsbehandling med lokale midler er viktig etter all avsluttet peroral behandling.
• Perorale antibiotika er aktuelt ved moderat til alvorlig papulopustuløs akne uten effekt av godt utprøvd lokalbehandling i minst tre måneder.
• Det er lavere terskel enn tidligere for å starte med isotretinoinbehandling.

INNLEDNING

Den vanligste formen for akne er acne ­vulgaris, men det finnes også mange andre typer akne. De alvorligste variantene har dype knuter og lukkede sekker (cyster) i huden eller akutt sårdannende akne med allmennsymptomer. En annen type er utløst av ulike legemidler eller stoffer, som ­fenytoin, litium, jodider, androgener, systemiske ­steroider eller oljeprodukter (for eksempel hos mekanikere/maskinarbeidere). Denne typen omfatter også forverring av ­eksisterende akne på grunn av ansikts­kosmetikk eller manipulasjon av ansikts­huden. En type akne kan også være utløst av pirking i huden på små akneutbrudd (1). 

KJENNETEGN VED ACNE VULGARIS

Acne vulgaris rammer omtrent 80 prosent av alle tenåringer. Det er en kronisk, inflammatorisk hudsykdom som er lokalisert i talgkjertelfolliklene i seboroiske (talgrike) hudområder i ansikt og/eller på overkropp. Acne vulgaris kjennetegnes ved lukkede komedoner, åpne komedoner, røde ­knuter i huden på mindre enn fem millimeter i ­diameter (papler) og pussfylte hevelser i huden (pustler). Komedoner er «nupper» eller «hudormer», som resultat av opp­hopning av talg og avstøtte hudceller i utførselsgangens åpning. I ­alvorlige tilfeller av acne vulgaris kan det dannes knuter i huden som er større enn fem millimeter i diameter (noduler) og strukturer som er som lukkede sekker i huden, atskilt fra annet vev (cyster). Akne inndeles i mild, moderat og uttalt akne. Ved mild akne er det komedoner og over 10 papler og ­pustler i ansiktet. Ved moderat akne er det 10–40 komedoner og 10–40 ­papulopustler i ­ansiktet og eventuelt på ­overkropp. Uttalt akne kan være dype papulopustuløse ­lesjoner, over 40 ­papulopustler i ansiktet og/eller på overkropp eller akne med noduler og cyster (1, 2).

DIFFERENSIALDIAGNOSER 

Differensialdiagnoser til acne vulgaris kan være rosacea og perioral dermatitt. Rosacea er lokalisert sentralt i ansiktet, med rødme, teleangiektasier (vasodilaterte kar) og pustler. Det er ikke komedoner ved rosacea, talg­produksjonen er normal. Perioral dermatitt er symmetrisk utbredelse av rødme, små papler og pustler i nedre del av ansiktet, med en oppklaringssone rundt munnen. Antibiotikabehandling kan gi pustler eller noduler rundt munn og neseåpning. Hos voksne kvinner kan akne være ledd i ­sykdommen polycystisk ovariesyndrom (1, 2).

KOMPLIKASJONER OG MÅL MED BEHANDLINGEN

Alvorlige komplikasjoner av ubehandlet acne vulgaris er arr, som hypertrofiske arr og cikatriser (kan likne nedsunkne stempel i huden) og redusert livskvalitet. Målet med behandlingen er å oppnå et akseptabelt kosmetisk resultat og god livskvalitet, å forebygge cystedannelse, pigmentdannelse, varig arrdannelse og psykologiske problemer sekundært til komplikasjonene (1, 3).

UTVIKLING AV ACNE - FIRE MEKANISMER

I tilknytning til hvert hårstrå har vi i ­lærhuden en talgkjertel som omgir hårstrået over ­hårsekken. Det er fire hovedmekanismer som bidrar til utvikling av akne. Symptomene på akne vil variere, avhengig av hvilke mekanismer som dominerer.

Den første er komedondannelse, altså ­tilstoppelse av utførselsgangen til talg­kjertelen. Dette skjer både på grunn av økt celledeling og at overhudsceller ikke blir avstøtt fra hudoverflaten som normalt. Det medfører en opphopning av talgsekret og avstøtt epitel. En keratinholdig propp ­dannes i utførselsgangen, og gir opphav til økt opphopning av talg i kjertelen i form av en komedon. Komedoner er ikke-­inflammatoriske lesjoner. 

I mange tilfeller forekommer det også en økt talgproduksjon i talgkjertelen. Dette er for eksempel vanlig tidlig i puberteten på grunn av økt produksjon av hormoner. Økt mengde talg gir økt trykk inne i kjertelen og det dannes grunnlag for utvikling av akne. 

Propionibacterium acnes, en normalt forekommende bakterie i huden, hoper seg opp i talgkjertelens utførselsgang på grunn av det talgrike miljøet. Dette kalles bakteriekolonisering, og er den tredje mekanismen som bidrar til utviklingen av akne. 

Bakteriene bidrar til økt nedbrytning av talg og dermed til frigjøring av stoffer som stimulerer en inflammatorisk respons i talgkjertelen. Det gir en inflammasjon tilknytning til talgkjertelen i lærhuden (2–5). Inflammasjon kjennetegnes blant annet ved rødhet, hevelse, ømhet og varmeøkning.

ANGREPSPUNKTER - LOKALE OG SYSTEMATISKE AKNEMIDLER

1. Komedolytisk effekt ses ved bruk av benzoylperoksid, retinoid (adapalen) og azelainsyre lokalt og ved behandling med peroralt retinoid (isotretinoin). Salisylsyre lokalt har svak komedolytisk effekt (5).

2. Den økte talgproduksjonen hemmes av adapalen eller isotretinoin, benzoylperoksid og perorale antiandrogener. 

3. Både benzoylperoksid og azelainsyre hemmer veksten av hudbakterien -propionibacterium acnes. Lokal antibiotika­behandling (klindamycin liniment) bør begrenses grunnet resistensproblematikk. Peroral antibiotikabehandling (tetrasyklin) kan bli aktuelt for å hemme bakteriekoloniseringen.   

4. De lokale legemidlene med anti­inflammatorisk effekt er adapalen og azelainsyre. Av de systemiske midlene har isotretinoin og tetrasyklin også anti­inflammatorisk effekt (3–5).

BEHANDLING AV ACNE VULGARIS

Ved mild akne, med dominans av papler og pustler er benzoylperoksid førstevalg, gjerne i kombinasjon med adapalen. Ved dominans av komedoner er adapalen ­førstevalg, og azelainsyre andrevalg, da det tar noe lengre tid før effekt inntrer ved bruk av azelainsyre. Ved graviditet og amming er azelainsyre førstevalg i behandlingen av mild akne. 

Ved moderat akne er førstevalget ­kombinasjon av benzoylperoksid (morgen) og adapalen (kveld) eller bruk av kombinasjonspreparat med benzoylperoksid ­(svakere styrke) og adapalen til kvelden. Også ved moderat akne er azelainsyre andrevalget. Lokalt antibiotikum kan ­eventuelt legges til ved manglende effekt etter seks til åtte uker, men grunnet resistens­utviklingen bør det utvises tilbakeholdenhet ved bruk av lokalt antibiotikum i akne­behandlingen (3–6). Behandling med tetrasyklin peroralt kan være aktuelt etter minimum tre måneder med lokal­behandling, men det kan være nødvendig med kombinasjon av lokale midler, som benzoylperoksid og adapalen, i mer enn seks måneder (7). Kombinasjons-p-piller med antiandrogen effekt kan være aktuelt ved samtidig prevensjonsbehov, men må vurderes individuelt fordi de gir økt blodpropprisiko (6, 8).

Lokalbehandling skal også forsøkes først ved de fleste tilfeller av uttalt akne. Ved utilstrekkelig effekt av lokal kombinasjonsbehandling er det viktig at lokalbehandlingen kontinueres under systemisk behandling med antibiotika. Tetrasyklin er førstevalg ved indikasjon for antibiotika, men er kontraindisert i andre og tredje trimester av svangerskapet. Makrolider (erytromycin) kan gis til gravide og ammende, dersom det er indisert. Terskelen er lavere enn ­tidligere for å behandle med isotretinoin (7), men dette forbeholdes fremdeles de med vedvarende uttalt akne, noduler, ­cyster eller arrdannende akne. Isotretinoin kan være fosterskadelig/teratogent og har en rekke alvorlige bivirkninger. Kombinasjons-­
p-piller med antiandrogen effekt kan ­vurderes (6).

LOKALBEHANDLING

Ved alle alvorlighetsgrader av acne ­vulgaris skal lokalbehandling ligge i bunn, med ­unntak av under behandling med ­isotretinoin. Det oppnås en synergistisk effekt av å påvirke ulike angrepspunkt lokalt, og tiden med systemisk antibiotikabehandling kan forkortes. Lokal aknebehandling benyttes også ofte som vedlikeholdsbehandling etter avsluttet ­systemisk behandling for å forebygge tilbakefall, som adapalen for eksempel noen ganger ukentlig eller benzoylperoksid i perioder (5, 6).

BENZOYLPEROKSID

Benzoylperoksid er aktuelt ved papulopustuløs akne i alle alvorlighetsgrader, også som vedlikeholdsbehandling. Benzoylperoksid benyttes i kombinasjon med adapalen ved moderat akne. Kombinasjonsbehandlingen ligger også i bunnen ved behov for systemisk antibiotika ved moderat og uttalt akne. Etter avsluttet systemisk behandling av ulikt slag kan benzoylperoksid benyttes for å forebygge tilbakefall. Det benyttes da i perioder, med innlagte behandlingspauser (9). 

Bruk av benzoylperoksid lokalt fører til avskalling av overhuden og oppløsing av keratin som tilstopper talgkjertelens ­utførselsgang. På denne måten gir benzoylperoksid en komedolytisk effekt. I tillegg til redusert komedondannelse tilkommer en redusert talgproduksjon. Benzoylperoksid virker oksiderende og dermed bakterie­drepende. Propionibacterium acnes brytes ned, og det blir redusert omdanning av triglyserider til frie fettsyrer. Forbigående bivirkninger er tørr hud, rødhet, flassing og svie. 

Benzoylperoksid selges som håndkjøpspreparat i Norge, og finnes i krem, gel, liniment og wash. Konsentrasjonen av benzoylperoksid er 5 % eller 10 %. I et kombinasjonspreparat (Epiduo) er det en kombinasjon av benzoylperoksid 2,5 % og adapalen. Kombinasjonspreparatet ­påføres til kvelden, som anbefalt ved adapalen alene, for å unngå sollys (10). Ved kombinasjon av benzoylperoksid og adapalen hver for seg, påføres benzoylperoksid morgen og adapalen kveld. Behandling med benzoylperoksid bør vare i minimum seks uker, men ved manglende effekt etter seks uker bør lege vurdere tilstanden. Dersom behandlingen skal vedvare, og ved kombinasjon med adapalen, bør behandlingen kontinueres over mange måneder. 

ADAPALEN

Adapalen skal forsøkes først ved akne dominert av komedoner. Adapalen benyttes i kombinasjon med benzoylperoksid ved moderat til alvorlig akne, og som vedlikeholdsbehandling. Vedlikeholdsbehandling kan innebære bruk noen få ganger ukentlig, for å forebygge tilbakefall etter lokal eller systemisk behandling. 

Adapalen er en retinoidliknende ­substans med antiinflammatoriske egenskaper. Adapalen binder seg til spesifikke ­retinoidsyre-kjernereseptorer. På denne måten påvirkes dannelsen celler i utførselsgangen til talgkjertelen, man antar at differensieringen normaliseres, og ­resultatet blir redusert komedondannelse. I tillegg hemmes ulike deler av leukocyttresponsen i inflammasjonen, og omdannelsen av ­arakidonsyre til mediatorer som fremmer inflammasjon reduseres. Slik reduseres også de inflammatoriske aknekomponentene, som for eksempel papler og pustler. Effekt kommer ofte først etter mange måneders bruk (7, 11). Adapalen er reseptpliktig behandling, og finnes i gel og krem. Tretinoin selges ikke lenger i Norge. Vitamin A-syren har teratogene egenskaper, og til tross for liten systemisk absorpsjon, er adapalen kontraindisert hos gravide. 

AZELAINSYRE

Azelainsyre er andrevalget etter lokale ­retinoider ved dominans av komedoner ved mild og moderat akne (6). Det har effekt ved moderat/uttalt akne og som vedlikeholdsbehandling. Azelain gir lite ­hudirritasjon og egner seg godt som ­førstevalg ved mild–moderat papulopustuløs akne hos personer med lett irritert hud/eksem (12). ­Azelainsyre er førstevalg hos gravide med mild grad av akne. Azelainsyre er en alifatisk ­dikarboksylsyre, som virker komedolytisk gjennom ­påvirkning av forhorningsprosessen i overhudcellene og antibakterielt ved å hemme veksten av ­Propionibacterium acnes og fettsyre­dannelsen. Forbi­gående ­bivirkninger er blant annet brennende hudfølelse, kløe, ­rødhet, hudavskalling og tørr hud. ­Azelainsyre fås kjøpt i Norge som Skinoren krem (20%) og Finacea gel (15%) (13).

SALISYLSYRE

Salisylsyre har svak komedolytisk effekt (5) og inngår i ulike reseptfrie produkter. Disse kan være aktuelle ved små akneutbrudd, med helt få lesjoner.

LOKAL ANTIBIOTIKA

Bruken av lokale antibiotika bør begrenses grunnet faren for resistensutvikling (2, 4, 5). Førstevalgene innen lokalbehandling av akne kan i mange tilfeller gjøre ­klindamycin liniment (Dalacin) overflødig. Dersom behandling er indisert, bør den kombineres med benzoylperoksid for å redusere faren for resistensutvikling (2–6).

SYSTEMISK ANTIBIOTIKA 

Førstevalget ved indikasjon for systemisk antibiotikabehandling er tetrasykliner (lymesyklin eller doksysyklin) ved moderat og uttalt akne. Tetrasykliner virker både antibakterielt ved å virke på proteinsyntesen på ribosomene i cellecytoplasma, og antiiflammatorisk ved å hemme dannelsen av fettsyrer (3, 14).

Det er viktig at lokal aknebehandling kontinueres under systemisk behandling med tetrasyklin. Tetrasyklin kan gis ved uttalt akne i kombinasjon med lokalmidler, og ved manglende effekt av lokalbehandling ved moderat akne, men bør på grunn resistensfare begrenses til bruk etter at lokal­behandling er forsøkt tilstrekkelig lenge og i minimum tre måneder. Tetrasyklin bør ­seponeres etter tre måneder (6). Eksponering for sollys bør unngås under bruk ­grunnet fare for bivirkninger.

Makrolider (erytromycin) er andre­valget, der tetrasyklin ikke kan benyttes, men makrolider er meget resistensdrivende (15). Hos gravide og ammende kan ­makrolider benyttes, dersom det er påkrevd med ­systemisk antibiotikum. Makrolider kan, ifølge en ny litteraturgjennomgang (16), også benyttes i første trimester av svangerskapet, men betegnes generelt som et andrevalg for gravide. Det er likevel viktig å understreke at nytten for mor må veies mot en mulig risiko for barnet, i dette ­tilfellet med tanke på hjertemisdannelser og pylorusstenose. I sju av ti studier fant man ingen sammenheng mellom bruk av makrolider og strukturelle misdannelser eller spontanabort. Det er likevel grunnlag for tilbakeholdenhet med bruk av makrolider mot akne i svangerskapet. Det må bemerkes at kunnskapsoppsummeringen har lagt vekt på umiddelbare svangerskapsutfall og ikke langtidsstudier. 

ISOTRETINOIN

Isotretinoin er aktuelt ved tegn til ­noduler og cyster, ved arrdannende akne, ­kraftig inflammasjon og ved uttalt akne med utilstrekkelig effekt etter tre måneder med annen dokumentert behandling (6). Terskelen for tidlig bruk av isotretinoin i behandling av uttalt akne har blitt senket de siste årene (17). Definert dose per 1000 ­innbyggere per dag (DDD) for isotretinoin økte fra 0,45 i 2008 til 0,96 i 2014 (18).  

Grunnet økt risiko for fosterskadelig effekt skal det kun utleveres resept på isotretinoin til 30 dagers bruk per resept til fertile ­kvinner, kun gyldig i sju dager etter ­utstedelse. For andre kvinner skal lege bekrefte på resepten at kvinnen ikke omfattes av begrensingen for fertile ­kvinner. Isotretinoin bør bare startes av hudlege eller av lege med god kjennskap til risikoen ­forbundet med behandlingen og med de nødvendige forskrivnings- og kontrollrutinene (19). Eventuell behandling med tetrasyklin må stoppes i minst to til tre dager før isotre­tinoin påbegynnes, for å unngå risiko for økt intrakranielt trykk (20). 

ANTIANDROGEN

Kombinasjons-p-pille som inneholder ­antiandrogenet cyproteronacetat og ­østrogenet etinyløstradiol (for eksempel Diane) kan forskrives i enkelte tilfeller med moderat og uttalt akne. Det brukes i ­mindre grad (7). Effekt inntrer ofte først etter flere måneder (2), ved at cyproteronacetat reduserer mengden sirkulerende andro­gener. Legemiddelet gir fullgod anti­kon­sepsjonseffekt, men økt blodpropprisiko, og har kun indikasjon som aknebehandling (8). 

KOSTHOLD 

Ifølge en Cochrane-oversikt har noen få ­studier sett på om et kosthold med raskt ­nedbrytbare karbohydrater påvirker ­utviklingen av akne. Det er vist en tendens til økt antall aknelesjoner i én enkelt ­studie, men det var ikke et statistisk signifikant ­resultat (21).

ANTIBIOTIKARESISTENS

Siden acne vulgaris er en vanlig ­sykdom, er antibiotikaresistens også et viktig tema ved behandling av sykdommen. Det er viktig å unngå lokalbehandling med ­antibiotika der man kan komme til målet med kombina­sjoner av annen lokal­behandling, og å benytte disse lenge nok. Behandlingen blir mer ­effektiv når man angriper ulike ­mekanismer i ­patofysiologien, da ­midlene forsterker effekten av hverandre ­(synergisme). Dette kan bidra til å ­forkorte tiden med systemisk behandling med ­antibiotika (5). Tetrasykliner har ­indikasjon kun ved moderat til alvorlig papulopustuløs akne uten effekt av godt utprøvd lokal­behandling (i over tre ­måneder). Andrevalget erytromycin bør kun brukes på streng indikasjon grunnet svært ­resistensdrivende tendens. En lavere terskel for å starte behandling med ­isotretinoinbehandling ved alvorlig akne kan nok også bidra til at færre pasienter får reiterert sin resept på tetrasyklin. ­Aknebehandling med tetrasyklin bør maksimalt pågå i tre måneder.

OPPSUMMERING

• Ansiktsakne skal nesten alltid ­behandles­ med lokalbehandling (også ved ­systemisk behandling med antibiotika)

• Langvarig lokalbehandling ofte nødvendig

• Gunstig med kombinasjoner av lokalbehandling

• Lokalbehandling med antibiotika bør begrenses for å redusere resistensfaren

• Lokalbehandling samtidig med en ­eventuell antibiotikakur gir bedre effekt og reduserer resistensutvikling

• Ingen lokalbehandling samtidig med isotretinoin utover fuktighetskrem 

• Unngå sterk sol ved retinoider og tetrasykliner

• Prevensjon ved retinoider! 

• Lokalbehandling som vedlikeholds­behandling etter kur!

KILDER:

1. Andersen KE, From E et al. Klinisk dermatologi og venerologi 2002; 1. utgave: 73–75, 77–78.

2. Norsk elektronisk legehåndbok. Akne.
www.legehandboka.no (Sist endret: 22. desember 2015).

3. Hansen SR, Mikkelsen CS et al. Systemisk behandling av akne. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: 133–4.

4. Mikkelsen CS, Hansen SR et al. Lokalbehandling av akne. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: 33–4.

5. Graber E, Dellavalle RP et al. Treatment of acne vulgaris. In: UpToDate. Version 29.0. www.helsebiblioteket.no (Sist oppdatert: 28. mars 2016).  

6. Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten. Acne vulgaris. Helsebiblioteket.no. 2015. 

7. Overlege, Hudavdelingen, St. Olavs hospital, pers.medd. 31. mars 2016. 

8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Diane. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 6. august 2015). 

9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Basiron AC. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 3. oktober 2014).

10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Epiduo. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 10. juni 2015).

11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Adapalen. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 17. juli 2014).

12. Norsk legemiddelhåndbok. Acne vulgaris. www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert 21. mai 2013).

13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Skinoren. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 9. januar 2015).

14. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lymecyclin. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 28. august 2015).

15. NORM/NORM-VET 2014. Usage of Antimicrobial Agents and Occurance of Antimicrobial Resistance in Norway. Tromsø / Oslo 2015. ISSN:1502-2307 (print).  

16. Nordeng S, Nordeng H et al. Bruk av antibiotika i svangerskapet. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136: 317–21. 

17. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Uttalt akne. www.legemiddelhandboka.no (Publisert: 21. mai 2013). 

18. Nasjonalt folkehelseinstitutt. Legemiddelforbruket i Norge 2008–2012, 2010–2014 (www.legemiddelforbruk.no) (11. april 2016).

19. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Isotretinoin. www.legemiddelhandboka.no (Sist endret: 12. januar 2016).

20. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Isotretinoin. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 19. september 2014).

21. Cao H, Yang G et al. Complementary therapies for acne vulgaris. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD009436.

(Publisert i NFT nr. 6/2016 side 28-31)