Kombinasjon av legemidler ved behandling av diabetes type 2
Budskap
- Antall antidiabetika og mulige kombinasjoner av dem er mange, behandlingen kan bli komplisert.
- Metformin bør ligge i bunnen av all behandling, hvis ikke kontraindisert.
- SGLT2-hemmere og GLP-1-analoger har dokumentert effekt på hjerte- og karhendelser og nyresykdom.
Artikkelen er generell og tar ikke hensyn til pasientrelaterte faktorer (som for eksempel nyresvikt, nevropatier og karaffeksjon).
Problemstilling
RELIS får jevnlig spørsmål om hva som kan kombineres av legemidler ved behandling av diabetes type 2, inkludert kombinasjoner som ikke er omtalt i den norske retningslinjen.
Mål med diabetesbehandling
Behandlingsmålene for HbA1c ved diabetes type 2 tilpasses den enkelte pasient med tanke på prognose, komplikasjoner og organaffeksjoner. For de fleste pasienter vil behandlingsmålet være HbA1c omkring 53 mmol/mol (7 %). For yngre pasienter med god respons på livsstilsendringer og et par legemidler kan man ha HbA1c 48 mmol/mol (6,5 %). Hos pasienter med lang sykdomsvarighet, komorbiditet med eGFR < 45 ml/min/1.73 m2 og fare for hypoglykemi kan behandlingsmålet variere fra HbA1c 53 til 64 mmol/mol (7–8 %). Hos de eldste er det viktig å unngå symptomatisk hypoglykemi og hyperglykemier. Med andre ord varierer behandlingsmålet for denne pasientgruppen (1).
Legemiddelbehandling ved diabetes type 2
I retningslinjen for behandling av diabetes type 2 er metformin anbefalt førstevalg, samtidig som det ikke skal startes ved eGFR under 45ml/min/1.73m2. For pasienter som allerede står på metformin gjelder det at legemidlet kan brukes inntil eGFR 30 ml/min/1.73m2. Dette er begrunnet med risiko for utvikling av laktacidose. Dehydrering, bruk av diuretika, ACE-hemmer eller angiotensin-2-hemmere øker også risikoen for laktacidose (1).
Det er flere medikamenter som kan brukes når metformin i monoterapi ikke er effektivt eller når metformin av ulike årsaker ikke kan brukes. I retningslinjen oppgir man at SGLT2-hemmere (dapagliflozin, empagliflozin og kanagliflozin) og langtidsvirkende GLP-1-analoger (eksenatid, dulaglutid, semaglutid og liraglutid) har dokumentert positiv effekt hos pasienter med hjerte- og karsykdom på ett eller flere viktige utfall (total mortalitet, hjerte- og kardød, hjertesvikt, hjerteinfarkt eller hjerneslag). I tillegg har SGLT2-hemmerne dokumentert beskyttende effekt på nyrefunksjonen hos pasienter med nyresykdom. Komorbiditet bør tas med i betraktningen ved valg av medikamenter (1).
Kombinasjonsbehandling
Flere legemidler kan brukes sammen når metformin alene ikke gir tilstrekkelig effekt. Dette omfatter sulfonylureaderivater, DPP-4-hemmere, SGLT2-hemmere, GLP-1-analoger eller langtidsvirkende insulin. Ved normal nyrefunksjon anbefaler retningslinjen å beholde metformindosen og starte med følgende:
- Sulfonylurea (Glimepirid). Medikamentet gir moderat risiko for hypoglykemier sammen med metformin og har en forventet reduksjon i HbA1c på 1–2 % og er generelt godt tolerert. Kan gi litt vektøkning.
- DPP-4-hemmer (linagliptin eller sitagliptin). Har lav risiko for hypoglykemier, og forventet reduksjon i HbA1c er 0,5–0,9 %. Godt tolerert, og gir ingen vektøkning.
- SGLT2-hemmer (empagliflozin eller dapagliflozin). Lav risiko for hypoglykemier. Forventet reduksjon i HbA1c er 0,4–1,1 %. Gir moderat vektreduksjon, samt gir risiko for genitale infeksjoner og ketoacidose.
- GLP-1-analog (dulaglutid eller liraglutid). Lav risiko for hypoglykemier, og forventet reduksjon i HbA1c 1 %. Gir moderat vektreduksjon. Kan gi kvalme oppkast og diaré.
- Ved behov for å senke HbA1c mer enn 22 mmol/mol (2 %) anbefales insulin eller GLP-1-analog.
Behandling ved manglende effekt av kombinasjonsbehandlingen omtalt ovenfor
Dersom behandlingsmålet ikke nås (det vil si mer enn 2 % over HbA1c-målet) når to ulike antidiabetika brukes, foreslår retningslinjen å beholde metformin og bytte ut andrevalgs antidiabetika med insulin.
- Metformin kontinueres i samtlige kombinasjonsregimer, så sant det tolereres og nyrefunksjonen er tilstrekkelig.
- Insulin anbefales til alle hvis HbA1c er over 86 mmol/mol (10 %), fastende blodsukker høyere enn 15 mmol/l eller ved betydelige symptomer på hyperglykemi. Metformin i kombinasjon med en kveldsdose med langtidsvirkende insulin kan fungere godt for mange, det er et enkelt regime.
- Sulfonylurea og insulin øker risikoen for hypoglykemi og samtidig bruk bør oftest unngås.
- Kombinasjon av DPP-4-hemmer og GLP-1-analog er lite hensiktsmessig ettersom den blodsukkersenkende effekten via inkretinsystemet tas ut med GLP-1-analogen alene.
- Når overvekt/fedme er et problem, bør man vurdere legemidler som bidrar til vektreduksjon som SGLT2-hemmere og GLP-1-analoger.
- Kombinasjon av GLP-1-analoger og langtidsvirkende insulin kan også være et godt alternativ.
- Pioglitazon kan vurderes når det er uttalt insulinresistens (1).
Den norske retningslinjen omtaler enkelte trippelkombinasjoner, og dette gjelder:
- Metformin + SU (sulfonylurea) + SGLT2-hemmer
- Metformin + SU + pioglitazon
- Metformin + basalinsulin + GLP-1-analog eller DPP-4-hemmer eller SGLT2-hemmer (1).
Kombinasjoner som ikke er omtalt i retningslinjen
Noen kombinasjoner er ikke omtalt i retningslinjen på grunn av manglende dokumentasjon når det gjelder sikkerhet og effekt. Et eksempel på dette er samtidig bruk av SGLT2-hemmere og GLP-1-analoger, to legemiddelgrupper RELIS flere ganger har fått spørsmål om kan kombineres. RELIS har i en tidligere utredning svart at kombinasjonen av GLP-1-analog og SGLT2-hemmer gir forventede tilleggseffekter og ikke flere bivirkninger enn det som er kjent ved bruk av legemidlene hver for seg (2–5).
To ulike litteraturgjennomganger har sett på samtidig bruk av GLP-1-analog og SGLT2-hemmer. Begge fant at kombinasjonen gir additive effekter når det gjelder å senke HbA1c, bedre glykemisk kontroll, redusere systolisk blodtrykk, redusere kroppsvekt og hindre forverring av hjerte- og karsykdom og nyrefunksjon. Samtidig ble det ikke observert økte bivirkninger. Flere studier er nødvendige for å vise at kombinasjonen faktisk reduserer risiko for utvikling av hjerte- og karsykdom og død (6, 7).
Konklusjon
Flere legemiddelkombinasjoner kan forsøkes ved behandling av diabetes type 2. Det er ikke sterk evidens for å foretrekke ett behandlingsregime fremfor et annet i retningslinjen. Individuelt tilpasset behandling basert på effekt og bivirkninger av de ulike legemidlene anbefales, og uansett bør pasientene ha god oppfølging av diabetesbehandlingen. SGLT2-hemmere og GLP-1-analoger kan også forsøkes i kombinasjon siden dette forventes å gi samlede økte effekter, og det har så langt heller ikke vist å gi økt risiko for bivirkninger. Kombinasjonen er ikke lenger omtalt som ikke godkjent i norske diabetesretningslinjer, og den kan derfor brukes når det er indikasjon for det.
Referanser
- Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje diabetes. www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes. (Oppdatert: 20. desember 2019).
- RELIS database 2018; spm.nr. 12740, RELIS Vest. (www.relis.no).
- Frías JP, Guja C et al. Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 1004–16.
- Jabbour SA, Frías JP et al. Safety and Efficacy of Exenatide Once Weekly Plus Dapagliflozin Once Daily Versus Exenatide or Dapagliflozin Alone in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin Monotherapy: 52-Week Results of the DURATION-8 Randomized Controlled Trial. Diabetes Care 2018; 41: 2136–46.
- Ludvik B, Frías JP et al. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 370–81.
- Goncalves E, Bell DS. Combination Treatment of SGT2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists: Symbiotic Effects on Metabolism and Cardiorenal Risk. Diabetes Ther 2018; 9: 916–26.
- Guo M, Gu J et al. The efficacy and safety of combinations of SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists in treatment of type 2 diabetes or obese adults: a systematic review and meta-analysis. Endocrine 2020; 67: 294–304.
(Publisert i NFT nr. 3/2021 side 18–19)