Bivirkninger: Ny forskrift og meldeplikt for farmasøyter

Budskap

• Farmasøyter har nå meldeplikt for nye, alvorlige og uventede bivirkninger av legemidler.
• Meld mistenkte legemiddelbivirkninger på melde.no.
• Refleksjon omkring hendelsesforløp, alvorlighetsgrad og årsakssammenheng gir ofte nyttig informasjon til meldingen.

Ny bivirkningsregisterforskrift

Bivirkningsregisterforskriften trådte i kraft 1. januar 2020. Hensikten er å forbedre meldesystemet for mistenkte legemiddelbivirkninger, slik at bivirkningsinformasjon fanges opp så tidlig som mulig etter at legemidlene er kommet på markedet. Med ny forskrift blir Legemiddelverkets bivirkningsdatabase et nasjonalt helseregister som kan kobles med data fra andre helseregistre. Innføring av fødselsnummer i bivirkningsmeldingene er en viktig forutsetning for å kunne koble sammen og dele data med andre registre. I tillegg er kravet om samtykke fra pasienten eller pårørende for å kunne melde falt bort (1).

Med ny forskrift utvides meldeplikten fra å gjelde forskrivere som leger og tannleger til å gjelde flere helsepersonellgrupper, som farmasøyter, sykepleiere og helsesykepleiere (1).

Farmasøyter, og annet helsepersonell, har nå plikt til å melde ved mistanke om at bruk av ett eller flere legemidler har gitt (1):

• dødelige eller livstruende bivirkninger
• bivirkninger som har gitt varige alvorlige følger, eller
• uventede eller nye bivirkninger (ikke omtalt i preparatomtalen).

Det er også ønskelig at helsepersonell melder mistenkte bivirkninger av legemidler merket med svart trekant (2), og ved alvorlige bivirkninger som for eksempel har ført til sykehusinnleggelse eller forlenget sykehusopphold (3).
 

Alvorlighetskriterier

Det er ønskelig at alvorlige bivirkninger, i tillegg til nye og uventede bivirkninger, av et legemiddel meldes. Bivirkninger klassifiseres som alvorlige når hendelsen har medført livstruende sykdom eller død, sykehusopphold eller forlenget sykehusopphold eller har gitt vedvarende betydelig nedsatt funksjonsevne/-kapasitet (3).
 

Felles meldesentral og pasientmeldinger

Bivirkninger av legemidler kan meldes på melde.no som er en felles meldeportal for uønskede hendelser i helsetjenesten. Man kan også komme til samme meldeside via relis.no og legemiddelverket.no. Helsepersonell oppfordres til å melde bivirkninger elektronisk, men det er fortsatt mulig å melde på papir (3).

Pasienter kan også selv melde bivirkninger til Legemiddelverket. Meldeskjemaet ligger per dags dato i Altinn og krever innlogging via ID-porten (3). Legemiddelverket jobber med at også pasienter skal kunne melde via melde.no.
 

Vurdering av bivirkningsinformasjon

Ulike kilder angir ulike bivirkninger for samme legemiddel, også med ulik forekomst. Bivirkninger identifisert i kliniske studier gjennomført før eller i forbindelse med søknad om markedsføringstillatelse skal angis i den godkjente norske preparatomtalen (SPC), men også bivirkninger identifisert i meldesystemet kan inntas i SPC som gjennomgår periodisk sikkerhetsoppdatering (PSUR) i regulert samarbeid mellom produsenten og legemiddelmyndighetene (4). For et utvalg legemidler godkjent i 1980- og 90-årene ble det i gjennomsnitt lagt til 1,6 nye bivirkninger per preparat per år i omtalene i Felleskatalogen (5).

Anslått frekvens som er oppgitt i SPC stammer hovedsakelig fra hva som er rapportert i de kliniske studiene. Høyere forekomst av en bivirkning i behandlingsgruppen enn i kontrollgruppen vil i mange tilfeller vurderes som tilstrekkelig for oppføring i SPC, også uten en plausibel farmakologisk forklaring eller at det er vist en statistisk signifikant forskjell. Bivirkningsfrekvens angis som forekomst i behandlingsgruppen i kliniske studier, og det er ikke trukket fra forekomst i placebo- eller kontrollgruppe (4).

En utfordring er at bivirkninger i kliniske studier kan «kontamineres» med symptomer som er vanlige i befolkningen uavhengig av legemiddelbruk (6). For eksempel fant en telefonundersøkelse i New Zealand at nesten 40 prosent av tilfeldige personer som ikke brukte medisiner hadde hatt rygg- eller nakkesmerter den siste uken, 35 prosent hadde hatt hodepine og nesten 30 prosent søvnproblemer (7). I den norske Felleskatalogen har over 1100 legemidler oppgitt hodepine under bivirkningsavsnittet.

Et annet eksempel er at influensa var blant de vanligst rapporterte bivirkningene i kliniske studier hvor totalt 2613 pasienter fikk amlodipin i kombinasjon med valsartan. I SPC er derfor influensa angitt som en kjent, vanlig (< 10 prosent) bivirkning av Exforge (8). Influensa forårsakes av influensavirus, og er ikke angitt som en kjent bivirkning av verken amlodipin eller valsartan når stoffene gis hver for seg. Det er vanskelig å finne en plausibel forklaring på at kombinasjonen skal kunne gi influensa (9).

Hvordan bivirkninger etterspørres og registreres kan gi ulike utslag, og dette kan utføres på flere ulike måter i kliniske studier. Som regel vil aktiv etterspørsel fra behandler resultere i langt flere bivirkningsrapporter enn passiv spontanrapportering fra pasienten. For å oppdage bivirkninger som oppstår sjelden kreves mange pasienter i studien, noe som ikke alltid er tilfelle. Hvordan rapporterte symptomer beskrives og klassifiseres kan påvirke hvordan både frekvens og alvorlighetsgrad fremstilles (4, 10, 11).

I den 23. revisjonen av SPC for orlistat er følgende angitt som svært vanlige (> 10 prosent) bivirkninger: Abdominalsmerter, oljeaktig lekkasje fra rektum, flatus med tarmtømming, kraftig avføringstrang, fettrik/oljeaktig avføring, flatulens, flytende avføring, oljeaktig utflod fra endetarmen og økt defekasjon. Rektal smerte, bløt avføring og avføringsinkontinens er angitt som vanlige (< 10 prosent) bivirkninger (12). En slik detaljering av symptomer kan redusere angitt forekomst for det enkelte symptom. Diaré er ikke angitt som en kjent bivirkning av orlistat, men det gis konkret anbefaling om å bruke ekstra prevensjon ved alvorlig diaré for å forebygge redusert tilgjengelighet av perorale prevensjonsmidler (12).

Det finnes en offisiell terminologi som inkluderer bivirkninger: Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), som legemiddelprodusenter skal benytte (4). Denne terminologien benyttes sjelden av helsepersonell som melder, slik at bivirkningen(e) må oversettes til MedDRA ved registrering. Kravene til rapportering av bivirkninger fra kliniske studier har endret seg betydelig de siste tiårene, noe man tydelig kan se ved å lese SPC for legemidler første gang registrert for mange år siden sammenliknet med nyere legemidler (10).
 

Data fra bivirkningsdatabasene

Når data fra Verdens helseorganisasjons (WHO) internasjonale bivirknings-database omtales, er det et krav at følgende ansvarsfraskrivelse legges ved: «WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemidlet og bivirkningen (13).»

Dette skyldes at det skal være lav terskel for å melde mulige bivirkninger, slik at det ikke nødvendigvis må være en dokumentert årsakssammenheng (se ramme 1) for å melde. Antallet meldinger i bivirkningsdatabasen vil påvirkes av forekomsten, men samtidig også av antallet pasienter som bruker legemidlet på verdensbasis, noe som vanligvis er ukjent. Når man benytter tall fra databasen for å generere signal om mulige bivirkninger eller vurdere sannsynlighet for årsakssammenheng med legemidler, er dette på bakgrunn av sofistikerte algoritmer, som for eksempel Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) (14).

Regulatoriske følger etter signaler om bivirkninger kan være krav om endret informasjon i SPC eller pålegg om å utføre spesifikke sikkerhetsstudier for et legemiddel. I EU ble koksiber kontraindisert ved kardiovaskulær sykdom i 2005 etter signaler om alvorlige bivirkninger av legemidlene i både studier og bivirkningsrapporter. I USA ble hjerte- og karsykdom oppført under advarsler og forsiktighetsregler for blant annet celekoksib, og produsenten ble pålagt å utføre en sikkerhetsstudie med fokus på kardiovaskulære hendelser. RELIS har tidligere gjennomgått resultatene av disse studiene for celekoksib og konkludert med at celekoksib gir en større doseavhengig risiko for kardiovaskulære bivirkninger enn blant annet naproksen og ibuprofen (15).
 

Nyttige farmasøytmeldinger

Spontanrapporterte bivirkninger kan gi oss nyttig informasjon om legemidlers sikkerhetsprofil. Da RELIS overtok behandlingen av bivirkningsmeldinger i 2003, ble blant annet farmasøyter spesielt oppfordret til å rapportere om bivirkninger som oppsto ved likeverdig bytte, bruk av legemidler som selges uten resept og natur(lege)midler (16). I 2005 kom 389 (92 prosent) av bivirkningsmeldingene ved likeverdig bytte fra farmasøyter, og en grundig gjennomgang av disse førte til at man kunne konkludere med at det ikke ble funnet signaler som tyder på at bivirkninger som følge av likeverdig bytte utgjør sikkerhetsproblemer (17).
 

Vurdering av årsakssammenheng

Myndighetene bruker ulike verktøy for å vurdere sannsynligheten for en årsakssammenheng mellom mistenkt bivirkning og mistenkt legemiddel. Årsakssammenhengen mellom legemiddel og bivirkning kan vurderes som sikker, sannsynlig, mulig eller usannsynlig, i henhold til internasjonale retningslinjer (18). Se ramme 1.

WHOs Naranjo-algoritme for å vurdere sannsynligheten for en årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning, angir også usannsynlig, mulig, sannsynlig og sikker. Vurderingen gjøres på bakgrunn av total skår, som regnes ut fra svarene på spørsmålene som stilles (19). Se tabell 1.

Begge disse metodene kan også gjerne benyttes til å vurdere hvilke tilleggsspørsmål man bør stille pasienten for å få en best mulig hendelsesbeskrivelse av en bivirkning man ønsker å melde. Helsepersonell som melder en mistenkt bivirkning av et legemiddel vil få en tilbakemelding med vurdering av hendelsen fra RELIS.
 

Konklusjon

Farmasøyter har alltid kunnet melde legemiddelbivirkninger. Med den nye bivirkningsregisterforskriften har farmasøyter nå fått meldeplikt for mistenkte nye, alvorlige og uventede bivirkninger av legemidler. Det er også ønskelig med spesiell oppmerksomhet på legemidler som er merket med svart trekant. Alt helsepersonell oppfordres til å sende elektronisk melding via melde.no. Det er ikke lenger krav om samtykke fra pasient eller pårørende for å melde legemiddelbivirkninger. Refleksjon omkring hendelsesforløp, alvorlighetsgrad og årsakssammenheng gir ofte nyttig informasjon til meldingen.
 

Referanser

1. Forskrift om system for rapportering av bivirkninger av legemidler (bivirkningsregisterforskriften). (https://lovdata.no) (Publisert: 15. februar 2019).
2. Statens legemiddelverk. Svart trekant – hva betyr det? https://legemiddelverket.no/bivirkninger-og-sikkerhet/legemiddelovervaking/svart-trekant-hva-betyr-det
3. Statens legemiddelverk. Bivirkninger og sikkerhet. https://legemiddelverket.no/bivirkninger-og-sikkerhet
4. European Medicines Agency (EMA). Eudralex Vol. 2. A guideline on summary of product characteristics. Revision 2. https://ec.europa.eu/he (Publisert: September 2009).
5. Eldholm RS, Bergheim TS et al. Hvilken informasjon gis om bivirkninger av nye legemidler? Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: 2414–7.
6. Tan K, Petrie KJ et al. Unhelpful information about adverse drug reactions BMJ 2014; 349: g5019.
7. Petrie KJ, Faasse K et al. How common are symptoms? Evidence from a New Zealand national telephone survey. BMJ Open 2014; 4: e005374.
8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Exforge. (Sist oppdatert: 16. oktober 2019).
9. RELIS database 2019; spm.nr. 7830, RELIS Midt-Norge (www.relis.no).
10. Katz NP. The measurement of symptoms and side effects in clinical trials of chronic pain. Contemp Clin Trials 2012; 33: 903–11.
11. Peryer G, Golder Set al. Adverse effects. In: Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.0. Cochrane, 2019. www.training.cochrane.org/handbook.
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Xenical  (Sist oppdatert: 22. januar 2019).
13. Verdens helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabasen.
14. Hägg S, Bate A et al. Associations between venous thromboembolism and antipsychotics. A study of the WHO database of adverse drug reactions. Drug Saf 2008; 31: 685–94.
15. Erdal H, Roland PDH. Er celekoksib tryggere enn ikke-selektive NSAIDs? www.relis.no (Publisert: 29. juni 2017).
16. Roland PDH, Aa E. Hvilke bivirkninger skal farmasøyter melde? Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2012; 1: 17–9.
17. Reppe LA, Stenberg-Nilsen H et al. Bivirkninger ved generisk bytte i Norge i 2005. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 2696–700.
18. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000; 356: 1255–9.
19. World Health Organization. Drug and Therapeutics Committees – A Practical Guide. 2003. https://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4882e/

(Publisert i NFT nr. 2/2020 side 30–32)