Erytromycin – om tilgjenge og biotilgjenge
Bodskap
- Ulike former og formuleringar av erytromycin har vorte utvikla i eit forsøk på å betre biotilgjenge. Trass dette er biotilgjenga av erytromycin likevel låg og variabel.
- Ulike doseringar og tilrådingar for matinntak for dei ulike erytromycin-formene skuldast ulikskapar i farmakokinetikk.
- Tilrådd dosering av erytromycin som oppgjeve i preparatomtalen og gjeldande retningsliner, vil gje konsentrasjonar med tilstrekkeleg klinisk effekt, uavhengig av preparat.
Kva erytromycin-preparat som har vore tilgjengeleg på den norske marknaden har endra seg ved fleire høve, og nyleg vart det varsla at Ery-Max kapslar ikkje skal produserast lenger og dermed avregistrerast frå 1. desember 2021 (1). Som følgje av dette har det allereie oppstått mangelsituasjonar for fleire av pakningsstorleikane av Ery-Max, og Legemiddelverket tilrår at pasientane då får ny resept på erytromycin tablettar, under namnet Abboticin (1).
Erytromycin tablettar (Abboticin) har hatt marknadsføring i Noreg sidan 1. juni 2021 (2), men Legemiddelverket tillet at apotek kan utlevere utanlandske pakningar fram til 31. desember 2021, dersom norske pakningar ikkje kan skaffast. Pasienten skal då få utlevert norsk pakningsvedlegg av Abboticin (1).
Utover det openberre at erytromycin kapslar og tablettar er ulike typar perorale legemiddelformer, er formuleringane òg ulike med tanke på kva form av erytromycin dei inneheld. Verkestoffet erytromycin i perorale formuleringar som på noverande tidspunkt er tilgjengeleg på den norske marknaden:
- erytromycinbase, som enterokapslar (avregistrerast 1. desember 2021)
- erytromycinetylsuksinat, som granulat til mikstur
- erytromycinstearat, som tablettar (2).
Modifisering – eit forsøk på å betre biotilgjenge
Det er erytromycinbase som innehar antimikrobiell aktivitet og som dermed er av interesse i høve til biotilgjenge. Erytromycinbase er ein svært bitter, krystallinsk substans, som absorberast dårleg etter peroral administrasjon, grunna at den raskt hydrolyserast til inaktive anhydratformer ved eksponering for magesyre. Ulike metodar for modifisering av legemidlet har vore nytta for å gjere erytromycin meir syrestabilt og dermed betre biotilgjenga av erytromycin, samt maskere smaken til legemidlet. Desse inkluderer enterodrasjering av erytromycinbasen, endring til eit mindre løyseleg salt (slik som erytromycinstearat) eller til eit prodrug (slik som erytromycinetylsuksinat) (3–5).
Erytromycinbase
Det einaste preparatet med erytromycinbase som på noverande tidspunkt er marknadsført i Noreg er Ery-Max enterokapslar. Formuleringa består av ein hard kapsel med enterodrasjerte granuler inni. Dette gjer at erytromycin kan passere ventrikkelen uforandra og at verkestoffet frigjevast og absorberast først i den alkaliske pH-en i øvre del av tynntarmen (6a). Som for enteroformuleringar generelt, vil inntak saman med mat kunne forlenge tida det tar før legemidlet blir tilgjengeleg i blodet (tmax), men dette har ikkje tyding for serumkonsentrasjonen (Cmax).
Erytromycinetylsuksinat
Erytromycinetylsuksinat, gjerne kalla erytromycin ES, er ein ester av erytromycin, som er relativt smaklaus. Erytromycin ES absorberast intakt i tynntarmen. Esteren er som sagt mikrobiologisk inaktiv, og i blodet blir den delvis hydrolysert til fritt, aktivt erytromycin (3, 4, 6a–b, 7). Det er likevel berre 20–35 prosent av absorbert erytromycin ES som sirkulerer som fri base, altså mikrobiologisk aktiv erytromycin (7). Erytromycin ES gjev altså lågare biotilgjenge av erytromycinbase per milligram enn erytromycinbase som enterokapslar, og dette er grunnen til at den må doserast høgare med tanke på milligram per dose.
Erytromycin ES finst som sagt berre tilgjengeleg som granulat til mikstur. Tidlegare var erytromycin ES også tilgjengeleg som tablettar, men denne legemiddelforma forsvann frå den norske marknaden i 2018 (8).
Erytromycinstearat
Erytromycinstearat er ei saltform av erytromycin, som spaltast til og absorberast som erytromycinbase først i tynntarmen. Det er likevel data som indikerer at også denne erytromycin-forma vil kunne inaktiverast dersom legemidlet blir verande i ventrikkelen over ein lengre periode, til dømes i samband med matinntak. Absorpsjonen og biotilgjenga vil altså kunne reduserast dersom tablettane takast samtidig med mat eller etter mat (3, 4, 9). I preparatomtalen er det òg oppgjeve at ein oppnår optimal serumkonsentrasjon når tablettane takast éin time før måltid (6c).
Fortsatt låg og variabel biotilgjenge
For alle dei ulike perorale formuleringane av erytromycin skjer altså absorpsjon hovudsakleg i øvre del av tynntarm (duodenum) (3). Sjølv om dei omtalte modifikasjonane medfører at legemidlet når systemisk sirkulasjon i større grad, er biotilgjenga av aktivt erytromycin likevel dårleg og variabel (18–45 prosent) (10). I tillegg kan same dose erytromycin gje ulike plasmanivå hos ulike personar (interindividuell variasjon) (10).
Éin liten eldre studie undersøkte om det å gje erytromycinbase som oppløysing direkte i duodenum via endoskop, ga betre absorpsjon og biotilgjengelegheit enn erytromycinbase i enteroformulering tatt peroralt (5). Sjølv om absorpsjonen og biotilgjenga var signifikant betre for oppløysinga direkte i duodenum, var den likevel under 50 prosent og den absolutte forskjellen var liten. Relativ biotilgjenge av kapselen var 80 prosent samanlikna med duodenal-oppløysinga. Forfattarane konkluderte med at det truleg er fleire faktorar enn det sure miljøet i ventrikkelen som hindrar at større mengder fritt, aktivt erytromycin når systemisk sirkulasjon, og at det ville vere fånyttes med ytterlegare forsøk på å auke peroral biotilgjenge ved å endre eigenskapane til erytromycin-formuleringa (5).
Standard tilrådd dosering gjev lik klinisk effekt
Generelt sett vil peroral administrasjon fire gonger dagleg av 250 mg erytromycin som base eller stearat, eller 400–500 mg erytromycin som etylsuksinat oppnå tilsvarande serumkonsentrasjonar (0,1–2 ug/ml) (3, 7, 9). Frå blodet distribuerast erytromycin vidare ut i ei rekkje vev, og dei fleste vev har erytromycin-konsentrasjonar som er høgare og som varar lenger enn serumkonsentrasjonane (3). På trass av variabel og generelt låg biotilgjenge, vil dagens doseringstilrådingar for dei perorale preparata sikre klinisk effekt mot dei aktuelle mikrobane, uavhengig av preparat (11). For administrasjon i høve til matinntak, tilrår vi å sjekke preparatomtalen til det aktuelle preparatet.
Referansar
- Statens legemiddelverk. Ery-Max 250 mg kapsler avregistreres. https://legemiddelverket.no/ (Sist oppdatert: 19. august 2021).
- Statens legemiddelverk. Legemiddelsøk: Erytromycin. www.legemiddelsok.no/ (Søk: 25. august 2021).
- Snow EK, editor. Erythromycins general statement. The AHFS Drug Information (online). www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 10. august 2021).
- Fraser DG. Selection of an oral erythromycin product. Am J Hosp Pharm 1980; 37: 1199–205.
- Somogyi AA, Bochner F et al. Evaluation of the intestinal absorption of erythromycin in man: absolute bioavailability and comparison with enteric coated erythromycin. Pharm Res 1995; 12: 149–54.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Ery-Max enterokapsler (Sist oppdatert: 11. mars 2020), b) Ery-Max granulat til mikstur (Sist oppdatert: 12. mars 2020), c) Abboticin tabletter (Sist oppdatert: 21. april 2021). www.legemiddelsok.no/
- Brunton LL, editor. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics 2011; 12th ed.: s. 1531.
- Felleskatalogen. Utgåtte legemidler 2018. www.felleskatalogen.no/ (Søk: 2. september 2021).
- Micromedex® 2.0 (online. Erythromycin 8Drugdex System). www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 2. august 2021).
- Drugbank (online). Erythromycin. www.drugbank.com/ (Lest: 2. september 2021).
- European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. EUCAST clinical breakpoint tables v. 11.0. https://eucast.org/clinical_breakpoints/ (Gyldig frå: 1. januar 2021).
(Publisert i NFT nr. 7/2021 side 19–20)