Tekst: Trude Giverhaug, cand.pharm., dr.scient., RELIS Nord-Norge

RELIS har mottatt en melding om synkope og sinusarrest hos en eldre kvinne som ble behandlet med ticagrelor etter et hjerteinfarkt. Bradykardi er nevnt som en forsiktighetsregel i felleskatalogteksten for ticagrelor, men er mer detaljert gjort rede for i den godkjente preparatomtalen.

BUDSKAP

  • Ticagrelor kan potensielt øke risikoen for bradykardi.
  • Vær obs ved samtidig bruk av andre ­legemidler som kan gi bradykardi.
  • Fullstendig preparatomtale gir mer ­informasjon enn Felleskatalogen.

Bivirkningsmelding

En eldre, tidligere relativt frisk kvinne ble ­innlagt på sykehus med hjerteinfarkt (NSTEMI). Hun brukte på dette tidspunktet metoprolol depottabletter 200 mg daglig og det ble i tillegg startet med acetylsalisylsyre og Brilique (ticagrelor). Dagen etter innleggelsen synkoperte hun to ganger og metoprolol ble seponert. Telemetri i tre døgn viste sinusarrest og det ble samtidig detektert episoder med høyfrekvent atrieflimmer. På grunn av taky-/bradysyndrom ble det tre dager senere innlagt tokamret pacemaker. Metoprolol ble deretter reinnsatt som rytmestabiliserende behandling. Melder mistenker at reaksjonen var utløst av ticagrelor. Denne ble derfor etter om lag en uke erstattet med klopidogrel.

Ticagrelor og hjerterytme

Felleskatalogteksten angir under «Forsiktighetsregler» at ticagrelor på grunn av begrenset klinisk erfaring bør brukes med forsiktighet ved økt risiko for bradykardi (for eksempel hos pasienter uten pace­maker med «Sick sinus»-syndrom, AV-blokk av grad 2 eller 3 eller bradykardirelatert ­synkope). Forsiktighet bør utvises når ticagrelor administreres sammen med legemidler som er kjent for å indusere bradykardi. Bradykardi er ikke nevnt som bivirkning av ticagrelor (1). I den fullstendige preparatomtalen (SPC) som er godkjent av Statens legemiddelverk er derimot dette mer detaljert beskrevet (2). Det angis blant annet at asymptomatiske ventrikulære pauser observert i en tidlig klinisk studie førte til at pasienter med økt risiko for bradykardi ble ekskludert fra senere studier av sikkerhet og effekt av ticagrelor. I PLATO-studien var det likevel flere tilfeller med ventrikkelpauser hos de som fikk ticagrelor sammenliknet med de som fikk klopidogrel. De fleste tilfellene skyldtes dysfunksjon av sinoatrial(SA-)knuten, oppstod helst om natten, og i løpet av den første uken etter akutt koronarsyndrom (ACS). Det var ingen forskjell mellom ticagrelor og ­klopidogrel med hensyn til forekomst av ­synkope, pacemakerimplantasjon, hjertestans eller plutselig død (3).

Mulige mekanismer

Ticagrelor er en selektiv adenosin ­difosfat (ADP-)-reseptorantagonist, og hemmer plateaggregeringen ved reversibel ­binding til blodplatenes P2Y12 ADP-reseptor. Dette ­hemmer signaloverføring og dermed ­aktiveringen av blodplatene (1). Det synes å være lite undersøkt om disse reseptorene kan ha betydning for hjertets automatisitet eller ledningsevne. In vitro er det sett at ­ticagrelor kan interferere med ­meta­bolismen av ­adenosin, samt påvirke opptaket av adenosin i erytrocytter. Det er uavklart om adenosinnivå har betydning for bradyarytmi. Ventrikkelpauser forekom i studien nevnt over hyppigst i akuttfasen av ACS, når ­iskemibelastningen er størst og ­nivåene av adenosin er høyest. Foreløpig er de mulige mekanismene for ticagrelors potensielle effekter på andre celler enn blodplater uavklarte (3). 

Vurdering av meldt bivirkning

Synkope og sinusarrest oppstod dagen etter oppstart med ticagrelor. Det er derfor en tidsmessig sammenheng mellom bruk av ­ticagrelor og de mistenkte bivirkningene. Samtidig kan det ikke utelukkes at ­underliggende hjertesykdom eller bruk av betablokkeren metoprolol kan ha bidratt. Metoprolol har kort halveringstid, om lag 3,5 timer (4). Depotformulerte tabletter avgir ­imidlertid virkestoffet langsomt, og ved ­dosering 1 gang i døgnet vil plasmakonsentrasjonen holde seg på et jevnt nivå i om lag 24 timer. Metoprolol var her gitt i maksimal dose, og betablokaden vil dermed ha vart i noe over ett døgn etter siste dose, trolig i halvannet til to døgn halveringstiden tatt i betraktning. 

OPPSUMMERING

Det er observert ventrikulære pauser, ­hovedsakelig relatert til dysfunksjon av sinoatrial(SA-)-knuten, i kliniske studier på ticagrelor. Pasienter med risiko for bradykardi ble derfor ekskludert fra den viktigste ­studien på sikkerhet og effekt av dette ­lege­midlet. Slike bivirkninger er bare kort nevnt i ­felleskatalogteksten, men er mer detaljert omtalt i godkjent preparatomtale (SPC). ­Generelt gjelder at samtidig bruk av flere legemidler med overlappende bivirkningsprofil øker risikoen for de aktuelle bivirkningene. Det er grunn til å mistenke ticagrelor som årsak til pasientens reaksjoner i dette tilfellet, men metoprolol kan også ha bidratt.

Referanser

  1. Felleskatalog. Brilique. www.felleskatalogen.no/ (Sist endret: 02.09.2013). 
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Brilique. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest 13.12.2013). 
  3. Scirica BM, Cannon CP et al. The incidence of bradyarrhythmias and clinical bradyar­rhythmic events in patients with acute ­coronary syndromes treated with ticagrelor or ­clopidogrel in the PLATO (platelet inhibition and patient outcomes) trial. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1908–16.
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Selo-Zok. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert 13.12.2012). 

(Publisert i NFT nr. 2/2014 side 24.)