Legemiddelindusert QT-forlengelse

Tekst: Terje Nilsen, rådgiver, master i farmasi og Trude Giverhaug, leder, cand.pharm./dr.scient., RELIS Nord-Norge

Budskap

• Flere vanlig brukte legemidler er assosiert med QT-forlengelse.
• Farmasøyter må være kjent med risikoen forbundet med QT-forlengelse.

Bakgrunn

RELIS har mottatt flere spørsmål om ­rangering av legemidler innenfor ulike behandlingsområder med hensyn til ­QT-forlengelse og hva som er «best» og «verst». Spørsmål om tillegg av medikament til pasienter som allerede behandles med et potensielt QT-­forlengende legemiddel er også en gjenganger. «QT» som fritekst­søkeord på www.relis.no gir i overkant av 400 treff i databasen. 

Hva er QT-forlengelse?

Lang QT-tid-syndrom (LQTS) defineres ved forandringer i elektrokardiogrammet (EKG). QT-tiden er tiden mellom ­starten av ­Q-bølgen og slutten på T-bølgen. ­Hjertefrekvensen påvirker lengden på ­QT-intervallet. Det må derfor justeres for dette, og justerte intervallet benevnes QTc (c for corrected). QTc > 450 millisekunder (msek) hos menn og > 460 msek hos kvinner kan være et faretegn (1). Disse grensene kan imidlertid føre til overdiagnostisering og det er nå foreslått nye grenser hvor QTc < 480 msek betegnes som normalt. QTc > 500 msek er klart forlenget og utgjør en risiko for maligne ventrikulære arytmier (2).

Årsaker og konsekvens

LQTS kan være medfødt eller ervervet. Det er imidlertid også mulig at ervervet LQTS kan skyldes en genetisk disposisjon for ­sviktende funksjon i ulike ione­kanaler i hjertet, men at ytre påvirkning, for ­eksempel ­legemidler, er nødvendig for å utløse ­syndromet. Medfødt LQTS skyldes defekter i kardiale natrium- eller ­kaliumkanaler, som fører til endret ionetransport og dermed ­påvirkning av ­forløpet av et aksjonspotensial. ­QT-intervallet på EKG representerer varigheten av depolarisering og ­repolarisering av hjerteventrikkelen (1). Forlenget repolarisering kan føre til at et område av mykoard ikke lar seg ­depolarisere når hjertemuskelen skal trekke seg sammen på nytt, og i dette ­tidsvinduet kan det utløses ekstrasystoler i form av såkalte tidlige etterdeopolariseringer. Dette kan så utløse «torsades de pointes»-­arytmier (TdP). Oversatt betyr dette noe sånt som «dans rundt en linje» og beskriver det typiske EKG-bildet som ses (2). TdP kan i noen tilfeller stoppe av seg selv, men kan også gå over i ventrikkelflimmer som i verste fall er fatalt (3). 

I en nylig publisert artikkel er forleng­else av QT-intervallet (uavhengig av ­legemiddelbruk) assosiert med kardio­vaskulære hendelser hos ­pasienter uten ­tidligere kardiovaskulær sykdom. ­Forfatterne diskuterer om ­assosiasjonen ­skyldes at QT-intervallet er en ­surrogatmarkør for ­sympatisk tonus, og at økt tonus mediert via økt sympatikus­aktivering gir økt risiko (4). I en kommentar til artikkelen ­spekuleres det i om QT-intervallet i fremtiden vil kunne benyttes til å predikere kardiovaskulær sykdom. QT-intervallet sammenliknes med tidligere bruk av kanarifugler i gruver; når kanarifuglen sluttet å synge – eller døde – var det et varsel til arbeiderne om at det var fare på ferde (5).

Risikofaktorer for ervervet lang QT-tid

Risikoen for LQTS og TdP er økt hos ­pasienter som: 

• bruker QT-tid forlengende legemidler
• er kvinner
• har hypokalemi
• har bradykardi
• har visse tilleggssykdiommer (hjertesvikt, nyresvikt, leversvikt)

Risikoen øker med økende antall ­risiko­faktorer (2). I en artikkel angis det at QT-tid > 500 msek bør føre til en ­gjennomgang av mulige utløsende ­faktorer. Seponering av medikamenter som kan ­forlenge QT-tiden er et mulig tiltak (2).

Legemidler og QT-tid

Mange legemidler kan forlenge ­QT-tiden, og dette er blant de vanligste ­årsakene til at medikamenter blir trukket fra ­markedet (2). Eksempler her er terfenadin ­(antihistamin) og cisaprid (motilitetsregulerende ­middel) (6). Underliggende mekanismer er ­blok­kering av Na- og K-kanalene som skal sørge for normal repolarisering av ­myokard (2). ­Nettsiden ­www.CredibleMeds.org ­drifter og vedlikeholder en ­søkbar database hvor man ved å ­registrere seg som bruker ­(gratis) kan søke etter ­aktuelle legemidler. ­Legemidlene er ­klassifisert i en av fire ­kategorier basert på hvor sterk ­assosiasjonen med ­QT-påvirkning er, og/eller i hvilken grad det er kjent at legemidlet har forårsaket livstruende ­ventrikkelarytmier. ­Klassifiseringen er basert på ­publikasjoner i medisinsk ­litteratur, godkjente ­preparat­­- omtaler, direkte ­innspill til nettsiden og data fra Food and Drug ­administration (FDA; ­amerikanske ­legemiddelmyndigheter) og deres ­bivirk­ningsdatabase. De fire ­risikokategoriene er (7):

• Legemidler med kjent risiko for TdP (p.t. 42 legemidler, blant annet citalopram og amiodaron)
• Legemidler med mulig risiko for TdP (p.t. 65 legemidler, blant annet klozapin og aripiprazol) 
• Legemidler med betinget risiko for Tdp (avhengig av situasjon, p.t. 38 legemidler)
• Legemidler som skal unngås hos de med medfødt lang QT-tid syndrom (p.t. 173 legemidler)

Fra legemiddelet er det direkte lenke til ­aktuelle publikasjoner i PubMed. 

Kosttilskudd

En nylig publisert kasuistikk beskriver en pasient som ble innlagt i sykehus med ­bevissthetsforstyrrelser og kramper. EKG viste en QTc på 596 msek. Det kom etter hvert frem at pasienten hadde ­inntatt store ­mengder cesiumkarbonat som ledd i en ­alternativ behandling for sin ­langtkomne kreft­sykdom. Forfatterne av kasuistikken konkluderer med en sannsynlig ­årsaks­sammenheng med cesium, og at også alternativ behandling kan ha ­alvorlige bivirkninger (8).

Farmasøytens rolle

Farmasøyter i Norge har, avhengig av arbeidsplass, i ulik grad mulighet til å ­vurdere betydningen av ­potensielle ­interaksjoner for den enkelte pasient. Som medlem av et klinisk team på ­sykehus har farmasøyten tilgang til flere kliniske ­opplysninger, og kan i større grad ­diskutere problemstillingene med behandlings­ansvarlig lege. I apotek kan det være vanskelig å vurdere klinisk ­relevans av «pop-up» i FarmaPro, fordi man ­mangler tilgang på mer utfyllende opplysninger. Et eksempel kan være en LAR-­pasient behandlet med metadon, og som får ­forskrevet erytromycin mot infeksjon. ­Metadon kan forårsake QT-forlengelse, selv om det ­sjelden medfører at QTc-­tiden blir ­patologisk forlenget. Nasjonal ­retningslinje for ­legemiddelassistert ­rehabilitering angir at alle som skal behandles med ­metadon bør ­tilbys EKG. Avhengig av andre ­risikofaktorer bør EKG gjennom­føres både før og etter ­oppstart (når ­vedlikeholdsdosen er oppnådd), eller bare etter oppstart. Videre angis det at hos pasienter som behandles med daglige metadondoser over 110–120 mg så bør det tas EKG årlig. Andre legemidler som forlenger QT-tiden bør unngås ved metadonbehandling (9). Erytromycin er ifølge CredibleMeds et ­legemiddel med kjent risiko for TdP (7). 

Det utfordrende med denne ­problem­stillingen er at den som skal ­vurdere «pop-up» på apotek svært sjelden kan ­vurdere faktisk risiko hos pasienten. Dersom farmasøyten skal forholde seg til retningslinjene, må hun i eksempelet med metadon forvisse seg om at legen ­kjenner ­problemstillingen og at ­erytromycin er ­vurdert som passende behandling på ­riktig grunnlag. Manglende EKG bør trolig ­medføre at et annet ­preparat velges. Etter vår oppfatning er dette en situasjon der legen bør ­kontaktes før et nytt, potensielt QT-forlengende ­legemiddel utleveres.

Leger og farmasøyter som behandler eller rådgir pasienter med symptomer som svimmelhet, synkope eller krampeanfall i anamnesen bør være oppmerksomme på at dette kan være symptomer på LQTS (8, 10). Pasienter med kjent LQTS bør unngå ­medikamenter som kan forlenge QT-­intervallet (2).

KONKLUSJON

QT-forlengelse er en potensiell ­alvorlig ­legemiddelbivirkning, og er en hyppig årsak til at legemidler blir trukket fra ­markedet. Isolert sett er det få ­legemidler som ­sikkert er assosiert med denne ­bivirkningen og som dermed er ­kontraindisert hos ­pasienter med kjent LQTS. ­Problemet ­ligger i at LQTS kan foreligge uten symptomer og dermed først får klinisk relevans ved oppstart av visse medikamenter. Ikke alle ­QT-forlengelser er å anse som ­patologiske, men siden ­konsekvensene her kan være svært alvorlige mener vi at farmasøyter bør være oppmerksomme på legemidler og legemiddel­kombinasjoner som kan ­forårsake QT-forlengelse. 

Referanser

1. Norsk elektronisk legehåndbok. Lang QT-tid-syndrom. www.legehandboka.no (Sist endret: 27. februar 2012). 
2. Haugaa KH. Arvelige hjertearytmi­syndromer. www.indremedisineren.no­(Publisert: 23. juni 2014). 
3. Bathen J, Spigset O. Lang QT-tid som bivirkning – risiko for fatale arytmier. ­Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 3432–4. 
4. Beinart R, Zhang Y et al. The QT interval is associated with incident cardiovascular events : The MESA study. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 2120–1. 
5. Moss AJ. Is modest QT interval ­prolongation in normal adults like the canary in the coal mine? J Am Coll Cardiol 2014; 64: 2120–1. 
6. Wysowski DK, Swartz L. Adverse drug event surveillance and drug withdrawals in the United States, 1969–2002: the importance of reporting suspected reactions. Arch Intern Med 2005; 165: 1363–9. 
7. CredibleMeds Worldwide. Resources for Healthcare Professionals. www.crediblemeds.org (Lest: 14. oktober 2014). 
8. Warsame MO, Gamboa D et al. En kvinne i 40-årene med synkope og ­kramper. ­Tidsskr Nor Legeforen 2014; 134: 1855–7. 
9. Helsedirektoratet. Nasjonal retningslinje for legemiddelassisert rehabilitering ved opioidavhengighet. (Utgitt: august 2010). 
10. Viskin S, Rosovski U et al. Inaccurate ­electrocardiographic interpretation of long QT: the majority of physicians cannot recognize a long QT when they see one. Heart Rhythm 2005; 2: 569–74.

(Publisert i NFT nr. 12/2014 side 32–33.)