Kan gravide bruke topikale NSAIDs?

Last ned hele artikkelen i PDF-format med tabeller og figur. (3MB)

Budskap

• Topikale NSAIDs bør ikke brukes i 3. trimester.
• Topikale NSAIDs kan brukes i 1. og 2. trimester, spesielt frem til uke 20, forutsatt at effekten er god og doseringen følges nøye.
• Rådene er basert på at risikoen ved bruk av NSAIDs varierer avhengig av eksponeringstidspunkt i svangerskapet. Mot slutten av svangerskapet kan selv noen få tabletter innebære høy risiko for fosteret.
• Selv om datagrunnlaget er svært begrenset, finnes det enkelte tilfeller der topikal bruk av NSAIDs i 3. trimester er mistenkt å ha forårsaket konstriksjon eller lukking av blodåren ductus arteriosus hos fosteret.
• Konstriksjon eller for tidlig lukking av ductus arteriosus kan ha alvorlige følger.

Alle NSAIDs (ikke-steroide antiinflamma­toriske legemidler) hemmer enzymet syklooksygenase (COX), som omdanner arakidonsyre til flere typer prostaglandiner. En rekke ugunstige effekter har blitt forbundet med bruk av NSAIDs under graviditet som følge av denne effekten på prostaglandinproduksjonen. Større studier og oppsummeringer har likevel i liten grad kunnet påvise eller avkrefte enkelte årsakssammen­henger. Selv om det er knyttet en del usikkerhet til hvor stor risikoen er i de ulike delene av ­svangerskapet, gir virkningsmekanismen til NSAIDs god grunn til å være forsiktig med bruk av legemidlene hos gravide.

De fleste har sikkert sett reklamen for NSAIDs-gel på TV som fremhever fordelen med å behandle lokalt istedenfor systemisk. Siden gravide i stor grad er bevisste på medisinbruk i form av tabletter, kan lokalbehandling naturlig nok føles som et tryggere behandlingsalternativ mot ulike smerter som gravide gjerne får. Det er derfor ikke rart at flere gravide stiller spørsmål til Trygg Mammamedisin om nettopp bruk av topikale NSAIDs. I teksten videre vil vi redegjøre for hvorfor vi mener at gravide kan bruke lokale NSAIDs i 1. og 2. trimester, men derimot bør unngå bruk av slike midler i 3. trimester.
 

Kilde: SPC (1)



Tabell 1 viser en oversikt over reseptfrie ­legemidler med NSAIDs til lokal bruk. Preparatene er beregnet på korttids egenbehandling i høyst 7 dager (1.) Unntaket er Strefen som kun skal brukes i 3 dager. I teksten videre vil vi redegjøre for hvorfor vi mener at gravide kan bruke lokale NSAIDs i 1. og 2. trimester, men derimot bør unngå bruk av slike preparater i 3. trimester.
 

Tidsavhengig risiko

Risikoen ved bruk av NSAIDs i svangerskapet er sterkt avhengig av tidspunktet for eksponering. Aller størst er risikoen i 3. trimester, og i denne delen av svangerskapet er NSAIDs kontra­indisert. Dette skyldes først og fremst risikoen for konstriksjon eller for tidlig lukking av blodåren ductus arteriosus hos fosteret og risiko for føtal nyreskade samt redusert produksjon av fostervann. Figur 1 viser en tidslinje som oppsummerer de viktigste uheldige effekter som er forbundet med bruk av NSAIDs i ulike deler av svangerskapet.

Figur 1. Alle NSAIDs går lett over placenta, og sikkerhetsprofilen i svangerskapet avhenger av tidspunktet, dosen og varigheten av ­eksponeringen (4, 5, 12, 14). Figuren er en forenklet skjematisk fremstilling av risiko ved bruk av perorale NSAIDs i ulike deler av ­svangerskapet. Farge på tekstboks uttrykker grad av risiko.

De fleste farmasøyter er kjent med at ­gravide ikke skal bruke perorale NSAIDs til egen­behandling av smerter og feber. Samtidig må man huske på at det finnes indikasjoner hvor bruk av NSAIDs er berettiget under graviditet. Det må da alltid gjøres en individuell vurdering av risiko og nytte, og behandlingen skal være startet av og fulgt opp av lege.

Lite informasjon i oppslagsverk

Rådene for peroral bruk av NSAIDs hos gravide er ettertrykkelig beskrevet i medisinsk litteratur, med kun mindre variasjoner. Rådene for bruk av topikale NSAIDs, slik som NSAIDs-gel og lokaltvirkende halsmidler som Zyx og Strefen, er derimot mangelfulle og uklare.

Ingen av oppslagsverkene vi vanligvis ­bruker om legemidler ved graviditet omtaler lokalbehandling med NSAIDs, med unntak av én eneste kilde; svenske Janusinfo. Her vurderes lokalbehandling med NSAIDs på samme måte som systemisk bruk, og det gis råd om at gravide for sikkerhets skyld ikke skal bruke diklofenak eller ibuprofen lokalt i andre ­halvdel av ­graviditeten, med unntak av ved streng ­legeordinasjon (2). Inntil helt nylig oppga imidlertid Janusinfo at gravide kunne bruke diklofenak og ibuprofen lokalt uten risiko, under forutsetning av at maksdosen ikke ble overskredet.

For ordens skyld vil vi også nevne at ­produsentene av reseptfrie, lokaltvirkende NSAIDs (med unntak av Zyx) har kontraindisert bruk av legemidlene i 3. trimester. Vår erfaring er imidlertid at slik kontraindikasjon for bruk under graviditet ikke nødvendigvis er underbygd av forskning og erfaring. Dermed er det også vanskelig å vite sikkert om denne kontraindikasjonen bør oppfattes som absolutt, særlig når andre oppslagsverk i så liten grad omtaler problemstillingen.
 

Er lokale NSAIDs tryggere enn systemiske?

Det er gode grunner til å tenke at lokaltvirkende NSAIDs er tryggere å bruke for gravide enn systemiske NSAIDs. De lokale preparatene er beregnet for korttidsbruk (høyst 3–7 dager), og gir i tillegg generelt lave systemiske nivåer. Vi vurderer derfor at det neppe er sannsynlig at bruk av lokale NSAIDs før graviditet og tidlig i svangerskapet skal gi uheldige effekter. Også for perorale NSAIDs anses risikoen uansett som lav på dette tidspunktet i graviditeten (se figur 1).

Vi vurderer det heller ikke som særlig sannsynlig at bruk av NSAIDs som geler og lokaltvirkende halsmidler skal påvirke nyrene til fosteret og fostervannproduksjonen i ukene 20 til 30 i svangerskapet. I 2019 ble det ­publisert en ­gjennomgang av dataene som fantes i faglitteraturen på kortvarig bruk av systemiske NSAIDs i 2. trimester (3). På grunnlag av 26 relevante publikasjoner ble det ­konkludert med at systemisk bruk i inntil 1 uke i denne tiden av svangerskapet ikke så ut til å innebære noen nevneverdig risiko for fosteret. Langtidsbruk sent i 2. trimester burde derimot ­alltid ­monitoreres. Amerikanske FDA (Food and Drug ­Administration) har gått ut med betydelig strengere råd og anbefaler monitorering av ­fostervann ved systemisk NSAIDs-bruk som varer lengre enn 48 timer i tidsrommet fra og med 20. til 30. svangerskapsuke (4). EMA (European Medicines Agency) har til nå ikke kommet med tilsvarende råd. Samlet sett mener vi at det ikke er grunn til å forvente at oppgitt anbefalt bruk av lokaltvirkende NSAIDs i ­svangerskapsuke 20–30 skal påvirke fosterets nyrer og mengden fostervann.   

I 3. trimester blir det derimot mer komplisert. Det er sett at selv enkeltdoser av ­perorale NSAIDs i 3. trimester kan føre til klinisk ­signifikant, helt eller delvis konstriksjon av blodåren ductus arteriosus hos fosteret (5, 6). Vi har ­funnet noen få kasusrapporter (7–10) der også lokal bruk av NSAIDs er mistenkt å medføre slik konstriksjon av denne blodåren (se tabell 2 og senere tekst). Vår vurdering er derfor at lokale NSAIDs ikke bør brukes i 3. trimester, med ­mindre lege vurderer at dette er strengt nødvendig, til tross for risikoen. Det bør i så fall vurderes om det er nødvendig med oppfølging av den gravide og fosteret.     
 

Hva vil prematur lukking av ­ductus arteriosus si?

En rekke kilder oppgir at bruk av NSAIDs i 3. ­trimester kan medføre lukking av ductus arteriosus hos fosteret, men hva betyr dette egentlig, og hva kan konsekvensen av en slik lukking bli?

I fosterlivet er blodåren ductus arteriosus essensiell for normal sirkulasjon hos fosteret. Denne forbinder lungepulsåren med ­hovedpulsåren (aorta). Hos fosteret sørger ductus arteriosus for at hovedandelen av det oksygenrike blodet som ankommer høyre atrium fra placenta, styres utenom lungekretsløpet som har høy vaskulær karmotstand. Kun blodet som trengs for normal utvikling av lungene blir fraktet dit.

Ved fødselen endres normalt dette ­sirkula­sjonsmønsteret betydelig. Allerede noen timer etter fødselen vil muskelveggen i ductus arteriosus begynne å trekke seg kraftig sammen, og i løpet av 1 til 8 dager vil denne konstrik­sjonen føre til at nesten all blodstrøm går ­ gjennom lungene isteden (11).

Både COX-1 og COX-2 er uttrykt i ­endotel og glatte muskelceller i ductus arteriosus, og prostaglandiner er nødvendige for å holde denne åpen. Dermed er risikoen for konstriksjon eller for tidlig lukking av ductus arteriosus ­felles for alle NSAIDs (12). Effekter på duktal ­blodstrøm er vist for de fleste COX-hemmere, og oppstår så tidlig som 4 timer etter administrasjon av legemidlet. Risiko for konstriksjon av ductus arteriosus og de relaterte komplikasjonene øker med økende gestasjonsalder. Dette skyldes at sensitivitet for NSAIDs er større jo nærmere fødselen en kommer. Konstriksjon/lukking av ductus arteriosus skjer imidlertid vanligvis først etter svangerskapsuke 31 (3, 6).

Konsekvensen av prematur konstriksjon av ductus arteriosus er svært variabel og ­ avhenger av graden av konstriksjon (6). Det vil si at det kliniske bildet spenner fra milde, forbigående symptomer til svært alvorlige symptomer hos fosteret. Alvorlig konstriksjon eller komplett lukking av ductus arteriosus kan i ytterste konsekvens gi overbelastning av høyre ­hjerteventrikkel, hjertesvikt og – uten inter­vensjon – fosterdød (3). Heldigvis er prosessen i de fleste tilfeller reversibel, og det er sett at konstriksjonen gjerne reverseres 24–48 timer etter avsluttet medisinbruk (12).


 

Kasusrapporter med lokale NSAIDs

Det finnes noen få kasusrapporter som ­beskriver konstriksjon av ductus arteriosus etter lokal bruk av NSAIDs i graviditeten (7–10). I alle ­tilfellene hadde kvinnene brukt midlene i en kort ­periode i 3. trimester. Tabell 2 gir en oversikt over de publikasjonene vi har funnet. I samtlige av disse tilfellene var konstriksjonen av ductus ­arteriosus tilfeldige funn. Først da legene lette etter mulige årsaker til konstriksjonen, kom det frem at den gravide hadde brukt lokale NSAIDs. Naturlig nok er det ikke mulig å vite sikkert at ­konstriksjonen hos fosteret skyldes morens bruk av NSAIDs. Kasusrapportene gir like fullt viktige signaler om at det er grunn til å være svært tilbakeholden med lokale ­preparater som ­inneholder NSAIDs i 3. trimester.
 

Hvor lite eller mye skal til?

Det finnes ikke noe godt svar i litteraturen på hvor mye NSAIDs som skal til for å gi en konstriksjon eller lukking av ductus ­arteriosus. Naturlig nok antas risikoen å øke med høyere dose og lengre behandlingsvarighet. Likevel er det, som sagt, publisert flere ­ tilfeller i ­faglitteraturen der selv én eller få doser NSAID har hatt uheldig konsekvenser (5, 6). ­Dyremodeller tyder også på at topikale NSAIDs potensielt kan medføre konstriksjon i 3. trimester (13).

Perkutan absorpsjon fra topikal gel gir ­betydelig lavere plasmakonsentrasjon enn perorale administrasjonsformer. På bakgrunn av preparatomtalene til de topikale ­preparatene med NSAIDs nevnt i tabell 1 er det likevel ­vanskelig å få god oversikt over hvor stort det systemiske opptaket vil bli sammenliknet med ved peroral behandling. Doseringsangivelsene til preparatene (oppgitt i centimeter gelstripe og samlet døgndose i gram) kan dessuten gjøre det utfordrende å dosere riktig. Det er også kjent at topikale NSAIDs i sjeldne tilfeller kan gi systemiske bivirkninger, noe som kan tyde på relevant opptak.
 

Praktiske råd

Hvordan bør apotekpersonell forholde seg til spørsmål om bruk av lokale NSAIDs i møte med gravide? Vi mener at det er viktig å være ærlige på at det finnes lite ­informasjon. Som ved all annen medisinbruk under graviditet, må valget om behandling foretas ut fra en nøye avveining mellom mulig risiko og nytte. Samlet sett ser det likevel ut til at ­risikoen er svært lav i 1. og 2. trimester. Som hovedregel kan det ­likevel være fornuftig å snakke med lege i forkant for å få en ­vurdering av om lokaltvirkende NSAIDs er en egnet behandling av smertene eller sår hals. For å være på den sikre siden bør topikale NSAIDs unngås i hele 3. trimester. Et unntak er hvis lege vurderer at behandlingen er nødvendig, til tross for ­informasjonen som finnes. Lege må da også ­vurdere om det er nødvendig med noen ytterligere oppfølging av mor og barn.
 

Referanser

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Orudis gel b) Ibumetin gel c) Ibux gel d) Voltarol gel e) Voltarol forte gel f) Zyx sugetablett g) Strefen sugetabletter h) Strefen munnspray. www.legemiddelsok.no/ (Søk: 8. mars 2022).
2. Janusmed fosterpåverkan. a) Diklofenak – lokalt b) Ibuprofen – lokalt c) Ketoprofen – lokalt.  www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedfosterpaverkan/ (Sist endret: 4. februar 2022).
3. Dathe K, Hultzsch S et al. Risk estimation of fetal adverse effects after short-term second trimester exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs: a literature review. Eur J Clin Pharmacol 2019; 75: 1347–53.
4. FDA (US Food and Drug Agency). FDA recommends avoiding use of NSAIDs in pregnancy at 20 weeks or later because they can result in low amniotic fluid. www.fda.gov (Publisert: 15. oktober 2020).
5. UKTIS (UK teratology information service). NSAIDs in pregnancy. www.toxbase.org (Publisert: mai 2019).
6. Dos Santos CS, Silva PV et al. Premature closure of ductus arteriosus after a single dose of diclofenac during pregnancy. BMJ Case Rep 2021; 14: e243485.
7. Torloni MR, Cordioli E et al. Reversible constriction of the fetal ductus arteriosus after maternal use of topical diclofenac and methyl salicylate. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27: 227–9.
8. Le Duc K, Gilliot S et al. Case Report: Persistent pulmonary hypertension of the newborn and narrowing of the ductus arteriosus after topical use of non-steroidal anti-inflammatory during pregnancy. Front Pharmacol 2021; 12: 756056.
9. Benguigui L, Atallah A et al. Prenatal constriction of ductus arteriosus following inadvertent maternal exposure to topical non-steroidal anti-inflammatory drug. Ultrasound Obstet Gynecol 2021; 58: 780–1.
10. Krzeszowski W, Wilczyński J et al. Prenatal sonographic diagnosis of premature constriction of the fetal ductus arteriosus after maternal self-medication with benzydamine hydrochloride: report of 3 cases and review of the literature. J Ultrasound Med 2015; 34: 531–5.
11. Norsk helseinformatikk. Endringer i sirkulasjonen til det nyfødte barnet. nhi.no (Sist revidert: 17. januar 2022).
12. Østensen ME, Skomsvoll JF. Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 571–80.
13. Tanaka S, Hori S et al. Abstract. Prediction of fetal ductus arteriosus constriction by systemic and local dermatological formulations of NSAIDs based on PK/PD analysis. Int J Clin Pharmacol Ther 2016; 54: 782–94.
14. Bergensen S. Kortvarig bruk av NSAIDs under svangerskapet – hva vet vi om effekten på fosteret? Prosjektoppgave. Oslo: Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo, 2014.

(Publisert i NFT nr. 3/2022 side 38–41)