Budskap

  • Skifte av opioider er ikke alltid rett frem.
  • Anerkjente ekvivalenstabeller bør brukes ved dosekonvertering.
  • Start med doser i nedre doseringsområde, titrer opp til ønsket effekt.

 

Buvidal (buprenorfin) og morfin

Buvidal depotinjeksjonsvæske inneholder buprenorfin. Det er indisert som substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet, og gis subkutant som en ukentlig eller månedlig injeksjon. Buprenorfin er en partiell opioidagonist/-antagonist som bindes til µ- og κ-opioidreseptorer i hjernen, og det metaboliseres til hovedmetabolitten norbuprenorfin primært via CYP3A4. Ved samtidig bruk av legemidler som hemmer eller induserer CYP3A4 kan plasmakonsentrasjonen av buprenorfin endres, uavhengig av administrasjonsvei (1, 2).

Morfin tabletter foreligger i flere formuleringer, som korttidsvirkende og som depottabletter. Bruken er indisert ved sterke smerter. Morfin er en potent µ-opioidreseptoragonist. Metabolisme av morfin skjer primært via konjugering i leveren (3, 4).

Når nytt og gammelt legemiddel har ulike metabolismeveier, kan også interaksjonspotensialene med andre legemidler endres ved bytte av preparat.
 

Ekvianalgetiske doser

Nylig skrev RELIS om bytte av legemidler og ekvipotente/ekvianalgetiske doser når det gjelder flere typer legemidler, og vi henviser til denne for generelle vurderinger (5).

Ekvianalgetisk ratio er definert som forholdstallet mellom den orale morfindosen (i mg) og dosen til det aktuelle opioidet det skal byttes til (i mg) med identisk analgetisk effekt. Begrepet orale morfinekvivalenter (OMEQ) som angir hvor mye en oral dose morfin tilsvarer dose av et annet opioid, brukes i denne sammenhengen (6, 7). Helsedirektoratet angir at verdiene er veiledende, og at de kan variere fra pasient til pasient. Ratioen for dosene som beregnes, kan variere i forhold til om det er enkeltdoser eller vedlikeholdsdoser, og ofte er de beregnede ekvianalgetiske dosene hovedsakelig vedlikeholdsdoser (6). Det kan være forskjell på estimerte ekvianalgetiske doser mellom forskjellige tabeller og forskjellige anslag (intervaller) i enkelttabeller.

Helsedirektoratet anbefaler at det ved skifte til annet virkestoff startes med en dose som er 50 prosent lavere enn den beregnede ekvipotente dosen opioid. Det nevnes at anbefalingen gjelder bruk ved langvarige ikke-maligne smerter, ved helsekrav til førerkort og ved individuell refusjon. Det sies ikke noe om hva som skal gjøres når det gjelder substitusjonsbehandling.
 

Farmakokinetiske faktorer

Ved bytte av administrasjonsvei kan det foreligge individuelle forskjeller når det blant annet gjelder biotilgjengelighet, noe som kan gjøre det enda mer utfordrende å finne ekvianalgetiske doser av opioidet som det skal skiftes til (6). Ved bytte fra ett opioid til et annet kan legemidlene generelt ha både ulik farmakokinetikk og farmakodynamikk, noe som videre kan medføre ulike interaksjonspotensialer. Dette bør det tas hensyn til. I tillegg er det svært viktig at både effekt og bivirkninger monitoreres tett. Bivirkninger av opioider kan være alvorlige, blant annet er respirasjonsdepresjon en av bivirkningene ved bruk i høyere doser (8).
 

Toleranseutvikling

Toleranseutvikling er en utfordring ved bruk av større doser opioider over tid. I det aktuelle tilfellet ble det brukt maksimal anbefalt dose av buprenorfin (Buvidal) for smerter (1). Vi vet ikke hvordan toleranseutviklingen kan påvirke hva som er ekvianalgetiske doser mellom to opioider, eller hvordan en tilsvarende beregnet ekvianalgetisk dose av et nytt opioid tolereres sammenliknet med det opioidet det skiftes fra. Dette nevnes siden pasienten sto på en stor dose buprenorfin.
 

Dosering ved skifte fra buprenorfin depotinjeksjon (Buvidal) til morfin tabletter

Ut fra preparatomtalen tilsvarer 160 mg/måned buprenorfin depotinjeksjon 26–32 mg sublingualt buprenorfin daglig (1). Ved søk i flere anerkjente kilder finner vi at buprenorfin sublingualt ved konvertering til morfin tablett har en ekvianalgetisk ratio som er angitt å være henholdsvis 48 (6) og 50 (7), med et oppgitt variasjonsintervall mellom 33–60. Et annet arbeid fant at ved bytte fra buprenorfin depotinjeksjon til morfin tabletter var ekvianalgetisk ratio 58 (9). Dette innebærer at buprenorfin er anslått å være mellom 33–60 ganger sterkere enn morfin, og at man må multiplisere dosen buprenorfin med dette tallet for å finne antall mg morfin.

Utregnet kan den ekvianalgetiske dosen av morfin variere fra (26 mg x 33) til (32 mg x 60), noe som tilsvarer 832 mg – 1920 mg morfin (po).
 

Vurdering tilknyttet byttet fra Buvidal (buprenorfin) til morfin tabletter

Bytte av opioider og beregning av ekvipotent dose kan være utfordrende, særlig når pasientene står på høye doser. Som nevnt ligger beregnet dose pasienten skal konvertere til innenfor intervallet 832–1920 mg morfin. Hvor høye doser tør man gi med tanke på bivirkninger og ukjent toleranse for legemidlet det skiftes til? Som Helsedirektoratet angir er en rimelig fremgangsmåte å starte med 50 prosent av beregnet dose. En annen kilde oppgir at man skal starte med minimum 50 prosent dosereduksjon av beregnet ekvipotent dose morfin, dette grunnet uforutsigbare uønskede bivirkninger (10). Deretter bør dosen titreres forsiktig opp til ønsket effekt. Webster og medarbeidere presiserer at det å gjøre skifte av opioider på en gjennomtenkt og god måte er nødvendig for å hindre uønskede dødsfall som følge av opioidkonvertering (11).   

Mulig toleranseutvikling ved bruk av høye doser opioider, og mulig endret farmakokinetikk ved bytte av både virkestoff og administrasjonsvei, er faktorer som vanskeliggjør beregning av ekvianalgetisk dose. I tillegg kan legemiddelkonsentrasjon av opioidene endres grunnet mulige interaksjoner med andre legemidler pasienten bruker, siden det kan være ulike metabolismeveier for gammelt og nytt opioid.

I det aktuelle tilfellet har ikke pasienten tilstrekkelig effekt ved bruk av maksimal dose buprenorfin. Er da opioider et godt legemiddelvalg? Vil ønsket effekt oppnås ved bytte av opioid? En kilde angir at rullering mellom opioider kan vurderes dersom pasienten har tilstrekkelig effekt av opioidet som brukes, samtidig som det foreligger ikke-aksepterbare bivirkninger (10). Ved bruk av så høye doser er det nødvendig at både effekt og bivirkninger av legemidlene til enhver tid følges tett ved bytte.

Det anbefales at opioidrotasjoner gjøres i spesialisthelsetjenesten (10), og i det minste gjøres av leger som har god kunnskap om slike bytter.
 

Konklusjon

Skifte av opioider kan være utfordrende, særlig ved bruk av høye doser. Slike bytter bør gjøres av fagfolk som har god kunnskap om konvertering av opioider. Ekvianalgetiske doser bør beregnes via anerkjente ekvivalensoppslagsverk. Det kan være utfordrende for klinikere når forskjellige ekvivalenstabeller gir store forskjeller i beregnet dose. Nytt opioid bør startes lavt og doseres forsiktig opp til ønsket effekt. Potensielle legemiddelinteraksjoner for det nye legemidlet bør fastslås. Pasientene bør følges tett både med tanke på bivirkninger og effekter.
 

Refaranser

  1. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Buvidal. www.legemiddelsok.no/ (Godkjent: 26. juli 2023).
  2. Clinical Pharmacology database. Buvidal. Elsevier, Inc. www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 26. juli 2023).
  3. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Dolcontin. www.legemiddelsok.no/ (Godkjent: 26. juli 2023).
  4. Clinical Pharmacology database. Morphine. Elsevier, Inc. www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 15. juni 2023).
  5. Steen IL, Roland PDH. Bytte legemidler – ekvipotens. Utposten 2023; 7: 30–1.
  6. Helsedirektoratet. Omregning til orale morfinekvivalenter (OMEQ). www.helsedirektoratet.no/veiledere/vanedannende-legemidler/pasientinformasjon-og-verktoy/konvertering-av-opioiddoser (Søk: 4. februar 2024).
  7. Svendsen K, Borchgrevink P et al. Choosing the unit of measurement counts: the use of oral morphine equivalents in studies of opioid consumption is a useful addition to defined daily doses. Palliat Med 2011; 25: 725–32. 
  8. Norsk legemiddelhåndbok. L20.1.2 Opioidanalgetika. www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 31. august 2023).
  9. Baschirotto C, Lehmann K, Kuhn S et al. Switching opioid-dependent patients in substitution treatment from racemic methadone, levomethadone and buprenorphine to slow-release oral morphine: Analysis of the switching process in routine care. J Pharmacol Sci 2020; 144: 9–15.
  10. Faculty of pain medicine. Dose equivalents and changing opioids. https://fpm.ac.uk/opioids-aware-structured-approach-opioid-prescribing/dose-equivalents-and-changing-opioids (Søk: 1. mars 2024).
  11. Webster LR, Fine PG. Review and critique of opioid rotation practices and associated risks of toxicity. Pain Medicine 2012; 13: 562–70.


(Publisert i NFT nr. 3/2024, side 27–28)