Sammendrag

Kreft er en ledende dødsårsak på ­verdensbasis. De viktigste behandlingsformene er kirurgi, radioterapi og ­kjemoterapi. Høy dødelighet viser at disse behandlingsformene ofte er utilstrekkelige. Begrensninger til ­­kjemo­terapi er knyttet til blant annet skade på friskt vev og mangel på spesifisitet. Det er derfor et stort behov for forbedret og mer spesifikk legemiddelbehandling innen kreftterapi. 

Nanobærere er materialer i nano-­størrelsesområdet som kan bære legemiddelmolekyler. Ved anvendelse innen kreftterapi må nanobærerne ha en ­farmakokinetisk profil som fremmer ­levering (målstyring) av legemiddelet til kreftområdet for å gi maksimal terapeutisk effekt. Nanobærere benyttes også for å øke vandig løselighet av legemidler, deaggregere legemidler og gi forbedret legemiddelstabilitet. Utvikling av nanobærere for målstyrt levering av legemidler utgjør et bredt område av dagens kreftforskning. 

Artikkelen beskriver ulike typer nanobærere som er på markedet eller under klinisk utprøving, samt publiserte in vitro- og in vivo-eksperimenter for par­enteral administrasjon av fysisk assosierte legemidler til anvendelse innen kreftterapi. Det blir gitt eksempler på parenterale produkter som inne­holder ulike typer nanobærere: ­lipo­som­er, polymere miceller, polymere nano­partikler som nanosfærer og nanokaps­ler, og lipoproteiner. Bruk av nanobærere innen kreftterapi er et voksende forskningsområde, som har potensial til å gi mer spesifikk ­kjemo­terapeutisk behandling av ulike kreftformer.

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2013; 5: 27–30.

Hovedbudskap

Det er behov for mer spesifikk lege­middel­behandling innen kreftterapi.

Nanobærere kan fremme spesifikk levering (målstyring) av legemidler bl.a. til kreftvev.

Utvikling av kreftterapi basert på nano­bærere er et voksende forskningsområde.

Review article, Summary

Nanomedicine in cancer therapy

Cancer is a leading cause of death world­wide. The existing therapy forms are mainly surgery, radio-, and chemo­therapy. However, high mortality indicates that the existing cancer treatments in many cases are inadequate. Limitations of chemotherapy are e.g., damage to healthy tissues and lack of specificity. Therefore, improved and more specific cancer therapy is needed.

Nanocarriers are nanosized materials that can carry drug molecules. In cancer treatment, the aim is to obtain a pharmacokinetic profile which pro­motes specific delivery (targeting) of the nanocarrier to the cancer area for maximum therapeutic effect of the delivered drug. Nanocarriers may also be utilized in order to increase the aqueous solubility of drugs, deaggregate drugs and to obtain improved drug stability. Development of nanocarriers for delivery of drugs in cancer therapy comprises a wide area in cancer research. 
This article describes different types of nanocarriers for parenteral admini­stration of drugs for cancer therapy. Only physically associated drug nanocarrier systems are presented.

This is a large group of nanocarriers in current use and in clinical trials. Examples of current and future parenteral products which contain nano­carriers with drugs for cancer therapy are presented: liposomes, polymeric micelles, polymeric nanoparticles as nanospheres and nanocapsules, and lipoproteins. The use of nanocarriers in cancer therapy is a growing research area, which has a future potential for a more specific chemo­therapeutic treatment.

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2013; 5: 27–30.

Last ned hele artikkelen i pdf-format med figurer.

BAKGRUNN OG HENSIKT
Kreft er karakterisert ved unormal vekst av celler som kan utvikle seg på en ukon­trol­lert måte. På verdensbasis er dette en ­ledende dødsårsak, og rundt 13 prosent av alle dødsfall var relatert til kreft i 2008 (WHO, 2013). De eksisterende formene for kreftbehandling er hovedsakelig kirurgi, radioterapi og kjemoterapi, ofte i kombinasjon. Høy dødelighet viser at de eksisterende behandlingsformene ofte er utilstrekkelige. Viktige begrensninger knyttet til disse terapiformene er skade på friskt vev og mangel på spesifisitet. Det er derfor behov for forbedret og mer spesifikk kreftbehandling.

Nano er definert som 10-9 meter (nm). Nanobærere til anvendelse innen ­kreft­terapi kan være inntil rundt 200 nm i ­diameter, og bære flere legemiddel­molekyler. Til sammenlikning er røde ­blodceller rundt 7–8 mikrometer i dia­meter. Nano­medisiner bør spesifikt leveres (målstyres) til virkestedet for å gi maksi­mal terapeutisk effekt. De kan også benyttes for å øke vandig løselighet av tungtløselige legemidler i en formulering. Videre kan nanobærere løse legemiddelaggregater, som er en utfordring for flere kreft­lege­midler som aggregerer i vandig miljø, og gi forbedret legemiddelstabilitet, for eksempel hydrolytisk stabilitet både in vitro og in vivo (Torchilin, 2007).

Anvendelse av nanobærere innen kreftterapi har som mål å redusere bivirkninger og øke effekt av legemiddelet. Dette kan oppnås ved å (Peer et al., 2007):

  • målstyre legemiddelet til kreftvev
  • unngå legemiddellekkasje under ­transittid
  • beskytte legemiddelet mot metabolisme og prematur clearance
  • ha tilstrekkelig retensjon på målstedet og fasilitere transport av legemiddelet inn i cellen
  • levere legemiddelet til intracellulære målsteder
  • benytte nanobærere som er bio­kompatible, biodegraderbare og ­
  • ikke-antigene

Målstyring av parenterale nanomedisiner kan skje passivt og aktivt. Passiv mål­styring av parenterale nanomedisiner mot kreft involverer legemiddelakkumulering i tumorområder gjennom den såkalte «økt permeabilitet og retensjons (EPR)-­effekten»: Målstyringen skjer på grunn av utett vaskulatur i tumor sammenliknet med normalt vev og ineffektiv lymfatisk drenasje. Nanobærere under 200 nm, som er rundt størrelsen på åpningene i tumorvaskulaturen, kan derfor målstyres passivt til tumorvevet. Denne størrelsesgrensen er ikke absolutt, da åpningene i tumorvaskulaturen kan variere i størrelse (Bae og Park, 2011). I tillegg vil nano­bærere under 200 nm av fysikalsk-­kjemiske årsaker som størrelse, ladning og overflatehydrofilisitet ha lang sirkulasjonstid og lavt distribusjonsvolum, og dette øker sannsynligheten for passiv mål­styring. Aktiv målstyring involverer spesifikke interaksjoner mellom nanobærer og kreftcellen, og skjer vanligvis gjen­nom spesifikke ligand-reseptor inter­aksjoner, for eksempel via bruk av folat­reseptorer. Dette er reseptorer som er overeksponert på mange typer kreftceller sammenliknet med normale celler. Aktiv målstyring kan oppnås ved å addere ligander til over­flaten av nanobæreren som fremmer cellespesifikk gjenkjennelse og binding til tumorstedet (Sudimack og Lee, 2000; Crom­me­lin et al., 2001; Bae og Park, 2011; Lammers et al., 2012).

Tidligere har Singh publisert en relevant oversiktsartikkel i Norsk FarmaceutiskTidsskrift om farmasøytisk nanoteknologi generelt. Kriterier for bruk av ulike nanobærere er gitt der (Singh, 2011). Denne artikkelen vil presentere bruk av nanomedisin innen kreftterapi. Nano­bærere til anvendelse innen kreftterapi utgjør et bredt og økende forskningsområde. Hensikten med denne artikkelen er å gi en innføring i ulike typer nanobærere for parenteral administrasjon av kreftlegemidler. Kun fysisk assosierte nanobærersystemer vil beskrives (tabell 1, se pdf), hvor legemiddelet ikke er avhengig av en kjemisk reaksjon for å frisettes in vivo. Dette ­gjelder en stor gruppe nanobærere som både er på markedet og i kliniske studier. Artikkelen gir eksempler på nåværende og mulige fremtidige parenterale nanoprodukter til kreftterapi.

MATERIALE OG METODER
Grunnmaterialet ble innhentet ved søk etter oversiktsartikler med emneord som «nanocarrier», «cancer», «nano», «liposome», «polymeric micelle», «nano­particle», «nanocapsule», «nanosphere» og «lipoprotein» i SciFinder Scholar i ­perioden 16.–29. august 2011. Suppler­ende litteratur ble innhentet ved behov. Bøkene «Drug Delivery and Targeting» (eds. Hillery et al., 2001) og «Nano­technology in Drug Delivery» (eds. De Villiers et al., 2009) ble brukt. Denne artikkelen er basert på min oppgitte prøveforelesning med tittelen «Current status and future perspectives of nanocarriers for drugs in cancer therapy».

LIPOSOMER
Liposomer er en av de mest velstuderte nanobærerne innen kreftterapi. De består av fosfolipider i ett eller flere dobbeltlag, som tilsvarer oppbyggingen av cellemembraner og gir stor fleksibilitet med hensyn til størrelse og bærekapasitet. Liposomene er biodegraderbare og kan innkapsle hydrofile (vannløselige) legemidler i det vandige hulrommet (tabell 1, se pdf), og hydrofobe (fettløselige) legemidler i lipiddobbeltlaget. Konvensjonelle liposomale preparater på markedet er DepoCyte® (cytarabin) og Myocet® (doksorubicin). Etter i.v. injeksjon vil liposomer ha kort sirkulasjonstid, siden fosfolipidoverflaten raskt gjenkjennes av immunsystemet. Forlenget sirkulasjonstid og forbedret farmakokinetisk profil kan oppnås ved å coate liposomene med den hydrofile polymeren polyetylenglykol (PEG), som beskytter nanobæreren fra immunologisk deteksjon ved å fungere som et frastøtende lag som forsinker og reduserer opptaket i makrofager. PEGylering av nanobæreren fører til forlenget tid til passiv målstyring. Caelyx® (doksorubicin) er et eksempel på PEGylerte liposomer som er på markedet (85 nm). Den farmakokinetiske profilen til Caelyx® sammenliknet med ubundet doksorubicin er karakterisert av forlenget sirkulasjonstid og redusert distribusjonsvolum, noe som fremmer opptak i tumor. På grunn av redusert vevsdistribusjon gir formuleringen redusert kardiotoksisitet sammenliknet med fritt doksorubicin, som igjen tillater administrasjon av større legemiddeldoser (Taft og Yuan, 2008). Til tross for dette har ikke Caelyx® vist bedre effekt enn ubundet doksorubicin i kliniske studier (Caelyx SPC, 2013).

Fremtidig bruk av liposomer i kreftterapi inkluderer immunoliposomer, som har kreftspesifikke antistoffer knyttet til overflaten for å oppnå aktiv målstyring mot kreftceller. Lukyanov et al. studerte PEGylerte Caelyx® liposomer på ~110 nm med antistoffet mAb 2C5 som gjenkjenner et bredt utvalg av krefttyper. Liten partikkelstørrelse, coating med PEG ogantistoffet mAb 2C5 på partikkeloverflaten resulterte i målstyring til kreftcellene og økte cytotoksisiteten både in vitro og in vivo (Lukyanov et al., 2004). Det er kjent at legemiddelfrisettingen fra liposomer kan skje sakte og at det dermed kreves en ytre «trigger» slik som endring i pH, temperatur eller bruk av ultralyd for å ­frisette legemiddelet fra bæreren. Wu et al. benyttet økt temperatur lokalisert til tumorområdet for å fragmentere liposom­membranen og frigjøre kreftlegemiddelet. Dette førte til forbedret farmakokinetisk profil og økt antitumoreffekt i eksperimenter på rotter. Liposomene hadde i tillegg langtidssirkulerende egenskaper på grunn av liten størrelse (~73 nm) og PEGylering (Wu et al., 2011).

Tabell 2 (se pdf) viser de parenterale antineoplastiske legemidlene med markeds­føringstillatelse for humant bruk i Norge som inneholder en nanobærer.

POLYMERE MICELLER
Polymere miceller er bygget opp av ­overflateaktive polymere (langkjedede) forbindelser. Pluronics er en overflateaktiv polymer som består av to hydrofile og en hydrofob enhet. Over en viss konsentrasjon danner enhetene en hydrofob kjerne og et hydrert skall, hvor hydrofobe legemidler kan inkluderes i kjernen (tabell 1, se pdf). Hydrofile legemidler lokaliseres i skallet. Polymere miceller har høy stabilitet in vitro og in vivo, god biokompatibilitet og liten størrelse (~10–100 nm). Litteraturen viser at polymere miceller har lang sirkuleringstid in vivo og derved kan fungere som legemiddelbærere, selv om dette er noe omdiskutert da polymerene må holde seg over en viss konsentrasjon i lenger tid in vivo (Kabanov og Alakhov, 2002; Taft og Yuan, 2008; Soo et al., 2009; Cukierman og Khan, 2010; Kim et al., 2010; Wei et al., 2010; Torchilin, 2011).

Ingen produkter med polymere miceller er på markedet i Norge, men flere formuleringer er i kliniske studier: SP1049C som består av doksorubicin solubilisert av Pluronic L61 og Pluronic F127, er i klinisk fase II i Europa (Soo et al., 2009; Valle et al., 2011). Denne legemiddelformuleringen fører til 200–3500 ganger økt cytotoksisitet av doksorubicin i forskjellige multi-drug resistant (MDR) cellelinjer sammenliknet med doksorubicin alene, og er dermed lovende mot MDR-kreft. Formuleringen har også forbedret farmakokinetisk profil sammenliknet med doksorubicin alene. Genexol-PM, som består av paklitaksel solubilisert av polymeren polyetylenglykol-b-poly (melkesyre) PEG-b-PLA, er markedsført i Korea mot bryst- og lungekreft og er i klinisk fase II i USA mot kreft i bukspyttkjertelen (Soo et al., 2009; Genexol-PM, 2012; Lee et al., 2012). Denne formuleringen gir en dobbel eller nesten trippel økning i ­maksimal tolerert dose av paklitaksel sammenliknet med formuleringen Taxol®, som inneholder solubilisatoren (det vil si oppløsningsfremmeren) Cremophor® EL. Problemer knyttet til toksisitet gjør Cremophor® EL lite egnet i farmasøytiske produkter (Lee et al., 2012).

POLYMERE NANOPARTIKLER
Det finnes flere typer polymere nano­partikler (tabell 1, se pdf), som kan bestå av en matriks av legemiddel og polymer (nanosfære) eller av en kjerne hvor legemiddelet er innkapslet med en polymer membran rundt (nanokapsel). Disse nanopartiklene kan være laget av syntetiske polymerer (for eksempel poly(melkesyre) PLA) og naturlige polymerer (for eksempel kitosan, ­kollagen).

Nanosfærer
Nanosfærer er sfæriske legemiddelbærere hvor legemiddelet kapsles inn i den polymere matriksen (tabell 1, se pdf). Det markeds­førtepreparatet Abraxane® består av albuminnanopartikler som inneholder paklitaksel (tabell 2, se pdf). Abraxane® ble formulert på grunn av løselighets­problemene til paklitaksel, og eliminerte behovet for det toksiske hjelpestoffet Cremophor® EL som er benyttet i Taxol® for å solubilisere paklitaksel. I fremtiden kan nanosfærer benyttes til aktiv mål­styring ved hjelp av en målstyrende ligand som folat. Werner et al. benyttet denne liganden til aktiv målstyring mot egg­stokkreft, der cellene overuttrykker folat­reseptoren på celleoverflaten i mye høyere grad enn normalt vev.

Formuleringen besto av biodegraderbare polymerbaserte nanopartikler på ~75 nm med en poly(melkesyre)-ko-(glykolsyre) PLGA/paklitaksel-kjerne, og ble testet på mus. Ved hjelp av disse nanopartiklene benyttet man en kombinasjon av kjemo­terapi (paklitaksel) og radioterapi indusert av radionukleotiden, beta-emitteren yttrium-90 inkorporert i partiklene (Werner et al., 2011). Fremtidig bruk av nano­sfærer muliggjør også frisetting ved hjelp av ytre stimuli. Deng et al. benyttet pH-sensitive hule nanosfærer laget av kitosan og silika (250 nm). Ved lav pH, som man har i tumorceller, vil bæreren svelle og porer åpnes i nanobæreren. Det inkorporerte legemiddelet kan dermed enkelt ­diffundere ut fra de hule nanosfærene. Størrelsen på disse nanobærerne vil være pH-avhengig (Deng et al., 2011).

Nanokapsler
Nanokapsler består av en kjerne og ­skallstruktur (tabell 1, se pdf), hvor legemiddelet er innkapslet i kjernen. Både hydrofile og hydrofobe legemidler kan inkorporeres i nanokapslene avhengig av hva kjernen er laget av. Nanokapsler har høy legemid­delinnkapslingseffektivitet, med plass til mange legemiddelmolekyler i kjernen. Det er ingen produkter med nanokapsler på markedet. I fremtiden kan nanokapsler gjøre det mulig å administrere svært ­toksiske legemidler. Santos et al. studerte nanoinnkapsling av usnic-syre, som på grunn av høy hepatotoksistet og lav ­vannløselighet ikke kan benyttes innen kreftterapi. Legemiddelet ble innkapslet i den vandige kjernen av poly(melkesyre)-ko-(glykolsyre) PLGA-nanokapsler som inneholdt Pluronic F68 som solubilisator (315 nm). Formulering med nanokapsler medførte økt tumorinhibering og redusert hepatotoksistet i mus (Santos et al., 2006).

LIPOPROTEINER
Lipoproteiner er naturlig forekommende bærersystemer for fett i blodsirkulasjonen, som består av en lipidkjerne og en proteinkappe (tabell 1, se pdf). Kroppen har flere typer lipoproteiner, inklusive low density lipoproteiner (LDL), som kan transportere legemidler i blodsirkulasjonen. Hydrofobe legemidler viser tendens til å binde seg til lipoproteiner slik som LDL, men også ­amfifile (overflateaktive) legemidler har en hydrofob del som kan binde seg til ­lipoproteiner. Flere krefttyper har økt ­forekomst av LDL-reseptorer på celleoverflaten, og dette kan utnyttes i legemiddellevering ved bruk av nanobærere. Foreløpig er dette kun på forsøksstadiet. Xu et al. har laget en nanobærer for kreftlegemidler som skal etterlikne strukturen og størrelsen (ca. 120 nm) til naturlige lipoproteiner. Aktiv målstyring ved hjelp av en ligand brukes i tillegg. Denne ­bæreren er biodegraderbar og ble testet på kreftceller i leveren (Xu et al., 2010).

NANOTOKSISITET OG ANDRE UTFORDRINGER
Det finnes mange utfordringer ved bruk av nanobærere innen kreftterapi, og noen av disse er akkumulering av nanobærere in vivo med mulighet for nanotoksisitet. Flere avnanobærerne er ikke biodegraderbare, som for eksempel  uorganiske nano­partikler. Spørsmålet er derfor: vil disse nanobærerne elimineres fullstendig in vivo? Liten størrelse og PEGylering som gir forlengede sirkulasjonsegenskaper medfører økt mulighet for akkumulering i indre organer og lymfesystemet. Selv om PEGylerte nanobærere får forlenget systemisk sirku­lasjonstid, vil fraksjonen av partikler som når frem til tumor fortsatt være begrenset. Et eksempel viser at biotilgjengeligheten til tumor økte fra 1 % til kun 2 % ved PEGylering av nanobærere målt etter fire timers sirkulasjon (Bae og Park, 2011). Akkumulering av nanobærere in vivo vil medføre økt risiko for toksiske reaksjoner, trigget immunrespons og ­allergiske reaksjoner. Det er derfor viktig å studere de fysikalsk-kjemiske prosessene og molekylære-, fysiologiske- og immunologiske responsene knyttet til ulike typer nanobærere (Peer et al., 2007; Vega-Villa et al., 2008).

Andre utfordringer er suboptimal målstyring og manglende frisetting av legemiddel fra nanobæreren på virkestedet. Ved passiv målstyring vil forstørrede åpninger i blodkarene i tumorvev kun fremme passasjen av en fraksjon av små nanobærere (< ca. 200 nm; Bae og Park, 2011). En annen utfordring er knyttet til hastigheten av legemiddelfrisettingen fra nanobæreren i tumorvevet. Bruk av ytre stimuli som ultralyd eller lysaktivering er mulig for å øke frisettingshastigheten og -graden. Referanser diskutert i de ulike avsnittene i denne artikkelen viser at mekanismene for frisetting av legemiddel ofte ikke er beskrevet (se referanselisten).

Aktiv målstyring involverer bruk av ­målselektive ligander, men interaksjonen ­mellom ligand og reseptor foregår på ­nm-avstand og forutsetter at bæreren er levert til kreftcellen fra blodsirkulasjonen. Passiv målstyring er derfor en forutsetning for at aktiv målstyring kan finne sted (Lammers et al., 2012). Selv om denne realiteten indikerer flere begrensninger, så gjøres det klare fremskritt i bruk av nanobærere for kreftterapi. Alle typene nanobærere beskrevet i denne artikkelen virker lovende for fremtidig bruk.

KONKLUSJON
Markedsførte kreftpreparater som anvender nanobærere benytter hovedsakelig liposomer. Litteraturen viser imidlertid lovende resultater for bruk av flere typer nanobærere innen kreftterapi, både via kliniske studier og in vitro og in vivo-eksperimenter. Nanobærere kan gjøre det mulig å levere tilstrekkelige doser av legemidler som har ugunstige fysikalsk-kjemiske egenskaper (for eks­empel lav vannløselighet og høy aggre­gering), og som ikke kan benyttes ­terapeutisk uten avansert formuleringsteknologi. Nano­bærere vil endre farmako­kinetisk profil, redusere legemiddel­toksisitet og øke effekten til det inkor­porerte legemiddelet. Nanobærere til anvendelse innen kreftterapi er et voksende forskningsområde, som vil gi mer spesifikke behandlingsregimer mot kreft i fremtiden.

Takksigelser
Takk til professor Solveig Kristensen, Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo (UiO), for faglige diskusjoner i forbindelse med denne artikkelen. Takk til Jon Reierstad, Biologisk institutt, UiO, for utarbeidelse av illustrasjoner.

Oppgitte interessekonflikter: Ingen
 

Referanser

Bae YH, Park K. Targeted drug delivery to tumors: myths, reality and possibility. J Control Release 2011; 153,198–205.

Caelyx SPC (2013), http://www.legemiddelverket.no/Legemiddelsoek/Sider/Preparatomtale.aspx?pakningId=5d24ef75-7d04-4655-a23d-86fc1002f7dc (søkedato 05.03.13).

Crommelin DJA, Hennink WE, Storm G. Drug Targeting Systems: Fundamentals and Applications to Parenteral Drug Delivery. Drug Delivery and Targeting for Pharmacists and Pharmaceutical Scientists (eds. Hillery et al.) London: Taylor & Francis, 2001, Kap. 5, 117–143.

Cukierman E, Khan DR. The benefits and challenges associated with the use of drug delivery systems in cancer therapy. Biochem Pharmacol 2010; 80, 762–770.

Deng Z, Zhen Z, Hu X, Wu S, Xu Z, Chu PK. Hollow chitosan-silica nanospheres as pH-sensitive targeted delivery carriers in breast cancer therapy. Biomaterials 2011, 31, 4976–4986.

Genexol-PM (2012). http://www.evaluatepharma.com/Universal/View.aspx?type=Story&id=267402 (søkedato 28.11.12).

Kabanov AV, Alakhov VY. Pluronic block copolymers in drug delivery: from micellar nanocontainers to biological response modifiers. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 2002; 19, 1–73.

Kim S, Shi Y, Kim JY, Park K, Cheng J-X. Overcoming the barriers in micellar drug delivery: loading efficiency, in vivo stability, and micelle-cell interaction. Expert Opin Drug Deliv 2010, 7, 49–62.

Lammers T, Kiessling F, Hennink WE, Storm G. Drug targeting to tumors: Principles, pitfalls and (pre-) clinical progress. J Contr Release 2012; 161, 175–187.

Lee JL, Ahn JH, Park SH, Lim HY, Kwon JH, Ahn S, Song C, Hong JH, Kim CS, Ahn H. Phase II study of a cremophor-free, polymeric micelle formulation of paclitaxel for patients with advanced urothelial cancer previously treated with gemcitabine and platinum. Invest New Drugs 2012; 30, 1984–1990.

Lukyanov AN, Elbayoumi TA, Chakilam AR, Torchilin VP. Tumor-targeted liposomes: doxorubicin-loaded long-circulating liposomes modified with anti-cancer antibody. J Contr Release 2004; 100, 135–144.

Peer D, Karp JM, Hong S, Farokhzad OC, Margalit R, Langer R. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nature nanotechnol 2007, 2, 751–760.

Santos NPdS, Nascimento SC, Wanderley MSO, Pontes-Filho NT, Silva JFd, Castro CMMBd, Pereira EC, Silva NHd, Hando NK, Santos-Magalhaes NS. Nanoencapsulation of usnic acid: An attempt to improve antitumor activity and reduce hepatotoxicity. Eur J Pharm Biopharm 2006, 64, 154–160.

Singh R. Farmasøytisk nanoteknologi. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2011; 6: 24–28.

Soo PL, Dunne M, Liu J, Allen C. Nano-sized advanced delivery systems as parenteral formulation strategies for hydrophobic anti-cancer drugs. Nanotechnology in drug delivery (eds. de Villiers MM, Aramwit P, Kwon GS) New York: AAPS Press, 2009, 349–383.

Sudimack J, Lee RJ. Targeted drug delivery via the folate receptor. Adv Drug Del Rev 2000; 41, 147–162.

Taft D, Yuan X. Strategies for Delivery of Cancer Chemotherapy. Drugs Pharmaceut Sci 2008; 172, 171–216.

Torchilin VP. Micellar Nanocarriers: Pharmaceutical Perspectives. Pharm Res 2007; 24: 1-16.

Torchilin VP. Tumor delivery of macromolecular drugs based on the EPR effect. Adv Drug Del Rev 2011; 63, 131–135.

Valle JW, Armstrong A, Newman C, Alakhov V, Pietrynski G, Brewer J, Campbell S, Corrie P, Rowinsky EK, Ranson M. A phase 2 study of SP1049C, doxorubicin in P-glycoprotein-targeting pluronics, in patients with advanced adenocarcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction. Invest New Drugs 2011; 29, 1029–1037.

Vega-Villa KR, Takemoto JK, Yanez JA, Remsberg CM, Forrest ML,Davies NM. Clinical toxicities of nanocarrier systems. Adv Drug Del Rev 2008, 60, 929–938.

Wei Z, Yuan S, Chen Y, Yu S, Hao J, Luo J, Sha X, Fang X. Enhanced antitumor efficacy by paclitaxel-loaded Pluronic P123/F127 mixed micelles against non-small cell lung cancer based on passive tumor targeting and modulation of drug resistance. Eur J Pharm Biopharm 2010; 75, 341–353.

WHO (2013). Cancer. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html (søkedato 25.01.13).

Wu Y, Yang Y, Zhang F-C, Wu C, Lu W-L, Mei X-G. Epirubicin-encapsulated long-circulating thermosensitive liposome improves pharmacokinetics and antitumor therapeutic efficacy in animals. J Liposome Research 2011; 21, 221–228.

Werner ME, Karve S, Sukumar R, Cummings ND, Copp JA, Chen RC, Zhang T, Wang AZ. Folate-targeted nanoparticle delivery of chemo- and radiotherapeutics for treatment of ovarian cancer peritoneal metastasis. Biomaterials 2011, 32, 8548–8554.

Xu Y, Jin X, Ping Q, Cheng J, Sun M, Cao F, You W, Yuan D. A novel lipoprotein-mimic nanocarrier composed of the modified protein and lipid for tumor cell targeting delivery. J Contr Release 2010, 146, 299–308.

Manuskriptet ble mottatt 5. februar 2013 og godkjent 30. april 2013.

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2013; 5: 27–30.