Last ned hele artikkelen i pdf-format.

PROBLEMSTILLING

Hva er akseptabel pH i miksturer? Hvilket hensyn veier tyngst; hensyn til økt etter­­lev­else gjennom forbedret smak eller ­hensyn til konsekvenser av lav pH? Dette manuskriptet har som hensikt å videre­formidle praksisnyttig kunnskap vi har ­til­egnet oss på området gjennom vanlig drift.

BAKGRUNN

Nye EU-regler skal sikre bedre tilgang på legemidler til barn, men foreløpig er få legemidler godkjent for eller tilpasset til bruk hos barn (1, 2). Formulering av legemidler til barn, ofte gjennom omformulering av legemidler til voksne, er derfor en viktig oppgave ved legemiddelproduksjon i sykehusapotek. På grunn av lavt volum er mange av disse preparatene uegnet for serviceproduksjonsordningen (3). Å finne informasjon om formuleringer og stabilitetsdata kan være en stor utfordring, og hensyn til smak og farge er viktige aspekter for å optimalisere etterlevelse (4, 5).

Sjukehusapoteket i Bergen (SiB) har i mange år laget Fosfat 1 mmol/ml mikstur (se tabell 1), i sin tid basert på Joulie’s solution med fosfatinnhold på 1,34 mmol/ml, (Martindale, eldre utgave). Miksturen hadde en uttalt salt smak, og kjølig oppbevaring ble gjort som tiltak for å mildne denne, men dette resulterte i utfelling. Nedjustering av mengde fosfatsalt og fosforsyre til totalt fosfatinnhold på 1 mmol/ml ble derfor gjort i samråd med behandlende lege, og sammensetningen ble senere beskrevet i Pediatrisk Endokrinologi (6). Preparatet brukes hovedsaklig i behandling av barn med hypofosfatemisk rakitt, men også til ­pasienter med spiseforstyrrelser. Flere av pasientene har imidlertid etterlyst en smaksforbedring.

I forbindelse med Nasjonalt Produk­sjons­­prosjekt (NPP) (7) overtok SiB all ikke-steril tilvirkning av magistrelle preparater for sykehusapotekene i Sjukehus­apoteka Vest (SAV). I den forbindelse ble det synliggjort en del forskjeller i sammensetning av samme legemiddel, grunnet ulik terapitradisjon og ulike referanser hos behandlende leger og leverende apotek. Det har tidligere ikke vært samarbeid om magistrelle preparat i små volum mellom sykehusapotekene, hvis ikke det har vært f.eks. formuleringsproblemer. Ovennevnte fosfatmikstur har vært laget med ulik sammensetning, hvor et av de andre sykehusapotekene brukte «surt» fosfat, natrium dihydrogenfosfat (NaH2PO4), der SiB brukte «nøytralt» fosfat, dinatrium hydrogenfosfat (Na2HPO4), se tabell 1. Etter avtale ble SiBs sammensetning brukt til begge apotek. En pasient ved det andre apoteket (gutt, 8 år) nektet imidlertid å ta miksturen, fordi den så annerledes ut og smakte vondere enn miksturen han var vant til.

Sammenlikning av miksturene viste at både smak og farge var forskjellige (se tabell 1). For å få et inntrykk av smaksforskjellen fikk ni kolleger (alder 27–65 år) og behandlende lege prøvesmake de to miksturene. Flertallet (seks av ti) syntes miksturen med «surt» fosfat smakte best, tre syntes «nøytralt» fosfat-miksturen var best. Én hadde ingen preferanser. Selv om voksnes smakspreferanser ikke kan overføres direkte til barn, pekte dette inntrykket, sammen med tilbakemeldingen fra gutten, i positiv retning for å endre til «surt» fosfat, og dermed samtidig etterkomme ønske om smaksendringer hos de andre pasientene. pH i miksturen med «surt» fosfat viste seg imidlertid å være svært lav, og vesentlig lavere enn i miksturen med «nøytralt» fosfat (se tabell 1).



Tabell 1. Oversikt over sammensetning og egenskaper for de to ulike fosfatmiksturene.

KUNNSKAPSVURDERING

Bakgrunnen for at det anvendes sammensetninger med begge fosfatsaltene kan skyldes en misforståelse med bakgrunn i navneendring på fosfatsaltene. Utgangs­punktet, Joulie’s solution, oppgis i littera­turen å innholde nøytralt fosfat, Na2HPO4 x 2H2O (8, 9). I vår eldre dokumentasjon er dette fosfatsaltet deklarert på etiketten i henhold til farmakopeen som natriummonohydrogenfosfat dihyd­rat (10, 11). Flere navneendringer på fosfatsaltene siden 80-årene kan imidlertid ha skapt forvirring og gitt muligheter for misforståelser. I beskrivelsen av sammensetningen i Pediatrisk Endokrinologi (6) er fosfatsaltet oppgitt som Natriumfosfat med formel NaH2PO4 x 2H2O. Natriumfosfat har derimot tidligere vært offisielt navn på Na2HPO4 x 2H2O (10) og «sodium phos­phate» er betegnelse som benyttes på sistnevnte salt i engelskspråklig litteratur (11). Denne misforståelsen kan ha ført til bruk av ulike fosfatsalter ved ulike produksjonsenheter.

Den aktuelle saken fra det andre apoteket er et eksempel på betydning av smak for etterlevelse. Som presentert i tabell 1 er smaken ved bruk av Na2HPO4 x 2H2O svært salt. Saltsmak i miksturer er dårlig likt av barn, og vanskelig å maskere (4). Bruk av NaH2PO4 x 2H2O, som inneholder halvparten mengde natrium og dobbel mengde hydrogen i forhold til Na2HPO4 x 2H2O, ga derimot en uttalt syrlig smak, og ble foretrukket av både pasienten på 8 år og flertallet av et utvalg kolleger. Denne syrlige smaken kunne sannsynligvis ha bidratt til økt etterlevelse; syrlig smak på miksturer er generelt godt mottatt (12).

Grad av surhet måtte likevel vurderes opp mot tannhelse. Det er vanskelig å skaffe informasjon om hva som er laveste akseptable pH i miksturer, men pH 2 anses som lavt (12). Til sammenlikning har Coca-Cola® Classic pH 2,5 (13). Deminerali­sering av tannemalje begynner ved pH < 5,5, en prosess hvor spytt som buffer spiller en viktig rolle (12). Spyttets bufferkapasitet er tidligere undersøkt i forhold til andre flytende, perorale legemidler med pH 2,6-6,2 (12). Våre to fosfat­miksturer har også bufferegenskaper i hvert sitt pH-område, henholdsvis 2 og 5,5. Det innebærer at den salte miksturen har pH og buffer­egenskaper i et pH-område som gjør demineralisering av emalje mindre ­sannsynlig, mens det er usikkert om spytt har god nok bufferkapasitet til å heve pH i den sure miksturen tilstrekkelig til å unngå demineralisering. Graden av påvirkning på tannhelse avhenger videre av doseringsfrekvens og behandlings­varighet (12). Det var derfor naturlig å se nærmere på de to pasientgruppene og behandlingsregimene.

En av pasientgruppene er som nevnt barn som behandles for hypofosfatemisk rakitt (6). Behandlingen er langvarig (år), med en dosering på opp til seks doser daglig (6). Høy doseringsfrekvens og lang behandlingsvarighet gjør at fokus på smak på mikstur for denne gruppen er viktig for å optimalisere etterlevelse (14). Men hensynet til tannhelse kan være grunn til å vurdere pH 2 som uakseptabelt lavt, da dårlig tannhelse også er et klinisk kjennetegn ved sykdommen (6). Behand­lende lege vurderte pH 2 som for lavt for pasientgruppen av hensyn til tannhelse, og ønsket derfor åfortsette med den salte miksturen i behandlingen (Robert Bjerknes ved Barneklinikken, personlig kommunikasjon). Dette ble formidlet til ­foreldrene til pasienten ved det andre ­apoteket, og de valgte å gå over til den salte miksturen, til tross for vond smak.

Den andre pasientgruppen er pasienter som behandles for spiseforstyrrelser. Disse pasientene har et kortere behandlings­regime, men ett av kjennetegnene ved bulimi/anoreksi er syreskader på tennene grunnet hyppig oppkast (15). Spiserøret kan også bli skadet grunnet høy eksposisjon for surt mageinnhold, og behandlende lege for disse pasientene vurderte det derfor også slik at pH 2 var ugunstig lavt (Anne Kari Gjeitsund, farmasøyt ved Psykiatrisk divisjon, HUS, personlig kommunikasjon).

Vi kunne derfor ikke etterkomme ønsker om smaksendring på fosfat 1 mmol/ml mikstur, fordi tannhelse og skader på spiserør i disse tilfellene ble vurdert som viktigere å ta hensyn til enn smak og dens påvirkning på etterlevelse. Dette ble ­vurdert i samråd med behandlende lege, og viser hvor viktig det er med god ­kommunikasjonen mellom forskrivende lege og produksjonsenheten ved valg av formulering.

RÅD OG TIPS

Det er ikke vanlig å måle pH i miksturer som del av sluttkontroll av den enkelte ­produksjon med mindre pH er kritisk for preparatet. Men på grunn av betydning for blant annet tannhelse bør pH være kjent, i alle fall for miksturer beregnet til langvarig bruk. pH bør derfor kontrolleres ved første gangs produksjon, og for sure miksturer bør man tilstrebe en pH opp mot 5. Men her må også hensyn til eventuell konservering og type konserveringsmiddel tas med i betraktningen, da for eksempel det mye brukte natriumbenzoat ikke har konserverende effekt ved pH > 4.

Når man må veie forskjellige hensyn mot hverandre i en formulering, er kommunikasjon med behandlende lege viktig for å avdekke hvilke hensyn som bør ­prioriteres i forhold til den aktuelle ­pasient/pasientgruppe.

Av hensyn til etterlevelse er smak en viktig faktor ved produksjon av miksturer, især til barn. Behandlingsvarigheten kan være avgjørende for hvordan dette ­vektlegges i forhold til tannhelse og ­understreker behovet for kommunikasjon mellom behandlende lege og produksjons­enheten. Ved utprøving av ulike smaker vil det ideelle være å la barn ta del i et smakspanel, men det kan være utfordrende å få til i daglig apotekdrift.

Til slutt er det viktig å begrunne valg av formulering for barnas foreldre, slik at de kan støtte opp om det beste behandlingsalternativet og motivere barnet for dette.

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

Referanser

  1. EMA, www.ema.europa.eu. (søkedato 27.02.2011).
  2. Bjermeland M. Smårollingene tas omsider på alvor. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2009; 12: 9–10.
  3. Huse J. E-vitaminer til premature barn. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 7: 126.
  4. Loyd AVJ. Flavors and flavoring. Int J Pharm Comp 1997; 1: 90–92.
  5. Loyd AVJ. Compounding for the Pediatric Patient. Int J Pharm Comp 1997; 1: 84–86.
  6. Bjerknes R, Aslaksen A, Rosendahl K et al. Behandling og kontroll av X-bundet hypofosfatemisk rakitt hos barn. Pediatrisk Endokrinologi 1999; 13: 66–74.
  7. Heltberg B. Status for Nasjonalt Produksjonsprosjekt. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2010; 1: 23–24.
  8. Anonymous, Joulie`s Solution. Int J Pharm Comp 2005; 9: 1.
  9. Jackson M, Lowey A, ed. Handbook of Extemporaneous Preparation.Pharmaceutical Press, 2010.
  10. Den nordiske farmakopé. Vol. II. Universitetsforlaget, 1963.
  11. Chambard JJC, Pognonec PP. A reliable way of obtaining stable inducible clones. Nucleic Acids Research 1998; 26: 3443–4.
  12. Nunn JH, Ng SKF, Sharkey I et al. The dental implications of chronic use of acidic medicines in medically compromised children. Pharm World Sci 2001; 23: 118–119.
  13. Chin TW, Loeb M, Fong IW. Effects of an acidic beverage (Coca-Cola) on absorption of ketoconazole. Antimicrob Agents Chemo 1995; 8: 1671–5.
  14. Peila EEA. Extemporaneous orphan drugs and preparations for rare diseases: organisation and management of an inter-regional network. EJHP-P 2011; 17: 7.
  15. Folkehelseinstituttet, www.fhi.no (søkedato 15.02.2011).

Manuskriptet ble mottatt 1. mars 2011 og godkjent 19. oktober 2011.

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2012; 3: 17–9.