Metotreksatforgiftninger etter lavdosebehandling

Last ned hele artikkelen i pdf-format med figurer og tabell.

BAKGRUNN OG HENSIKT

Metotreksat er en folsyreantagonist. Det virker ved å hemme enzymet dihydrofolat reduktase (DHFR), som omdanner dihydrofolat til tetrahydrofolat (THF) (figur 1, se pdf). THF er nødvendig for DNA-syntese og celledeling. Metotreksat klassifiseres i tråd med dette som en antimetabolitt, og har cytotoksisk virkning. Effekten er mest uttalt i vev med stor celledelingsaktivitet, slik som maligne celler, benmarg, hudepitel og gastrointestinalt mukosa. Medikamentet brukes i kreftbehandling og administreres da intravenøst. Ved enkelte kreftformer gir man høydosebehandling (definert som doser over 1000 mg) for å få optimal effekt. Høydosebehandling etterfølges av behandling med redusert folat (folininsyre; leukovorin), som omgår den metotreksat-induserte enzymblokaden. Behandlingen skjer på sykehus under nøye overvåking (1–4).

Metotreksat har også antiinflammatoriske og immunsuppressive egenskaper, som er den dominerende effekten ved ­peroral lavdosebehandling. Det er økende bruk av lavdose metotreksatbehandling ved en lang rekke autoimmune sykdom­mer, slik som leddgikt og psoriasis. Typiske doser er fra 2,5 til 20 mg en gang per uke. Medikamentet inntas da vanligvis i tablettform, men kan gis også som ­injeksjon. I håp om å redusere bivirkningene (som i det vesentlige er gastroin­test­i­nale og hematopoietiske) legges det ­vanligvis til et folsyretilskudd, vanligvis 1 mg daglig. Folsyretilskuddet inntas daglig med unntak av den dagen man tar metotreksat og dagen etter (5). Figur 2 (se pdf) viser at det har vært godt over en fordobling av forbruket av lavdosert peroralt metotreksat de siste ti årene.

Feilbruk av metotreksattabletter, vanligvis ved at ukedosen tas flere dager på rad og i verste fall daglig over lengre tid, er en gjenganger blant medisineringsfeil. Daglig bruk av selv de laveste perorale metotreksatdosene er potensielt dødelig. Det er i den forbindelse viktig å merke seg at det ikke finnes en eneste indikasjon som berettiger perorale inntak av metotreksat på daglig basis; daglig inntak av metotreksat­tabletter skal i utgangspunktet alltid betraktes som feilbruk. Hensikten med artikkelen er å beskrive denne type legemiddelforgiftninger og gi råd om behandling og oppfølging. Rådene er basert på etablert kunnskap om metotreksats kinetikk og effekter, søk i relevante databaser og erfaring med hvordan slike saker er håndtert.

RESULTATER OG DISKUSJON

Virkningsmekanisme og kinetikk

Absorpsjon: Den gastrointestinale absorpsjonen av metotreksat er fullstendig ved lave doser, men mettes ved høye doser. Ved lave doser (30–40 mg/m2) blir 80–100 % av stoffet absorbert, men bare 10–20 % absorberes ved doser over 80 mg/m2 (2). Metotreksat tas opp i cellene via det samme transportsystemet som folatene bruker (2).

Metabolisme: Ved høye doser blir rundt 10 % av metotreksatdosen metabolisert til 7-hydroksymetotreksat (7-OH-metotrek­sat), som har vesentlig lavere farmako­logisk aktivitet enn metotreksat (6, 7). Intracellulært metotreksat blir metabolisert til polyglutamater (7, 8). Polyglutamatene har høyere farmakologisk aktivitet enn metotreksat, som i så henseende kan betraktes som et typisk«prodrug». Poly­glutamat-kompleksene akkumuleres intracellulært, og kan retineres i uker i for eksempel nyrevev og måneder i levervev (9). Den intracellulære sekvestreringen av de aktive metotreksat-polyglutamatene kan i noen grad forklare den protraherte toksisitetsprofilen (7, 8).

Distribusjon: Metotreksat er 50–60 % ­proteinbundet, blant annet til albumin. Distribusjonsvolumet er 0,6–0,9 l/kg. Det passerer blodhjernebarrieren dårlig (3), men diffunderer lett ut i annet vev. Man kan finne høye konsentrasjoner i lever og nyrer (2, 3).

Eliminasjon: Fra 50 til 80 % av dosen blir utskilt uforandret gjennom nyrene ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon i løpet av 48 timer (2, 7). Ved høydose­behandling blir rundt 10 % utskilt som 7-OH-metotreksat i urinen (3). Omtrent 1–2 % blir utskilt i avføringen og 5 % i gallen. Metotreksat gjennomgår enterohepatisk sirkulasjon (8). Metotreksat er nyretoksisk. Dette betyr at man kan havne i en «ond sirkel» hvor nyrenes utskillelsesevne redu­seres, metotreksateliminasjonen avtar, ­nyrene skades ytterligere etc. Faren for dette kan identifiseres ved å følge metotreksateliminasjonen med blodprøver, og reduseres når pasientene tilføres mye væske og alkali. Metotreksats og 7-OH-metotreksats løslighet i urinen er uttalt pH-avhengig og reduseres når pH faller (2).

Metotreksat kan akkumuleres i patologiske væskeansamlinger som pleuravæske og ascites. Slike fenomener kan forsinke eliminasjonen og gi økt toksisitet.  

Halveringstid: Etter intravenøs injeksjon har metotreksat en bi- eller trifasisk ­eli­mi­nasjon, hvor den terminale halverings­tiden ofte angis til rundt ti timer. Ved nyresvikt kan denne halveringstiden øke med inntil flere døgn (2).

Organsystemer med høy og rask nydannelse av celler er mest utsatte for metotreksattoksisitet, uavhengig av hvorvidt pasienten får høydosebehandling eller eksponeres for lave doser over lang tid. Kliniske tegn og symptomer fra beinmarg, hud og slimhinner er derfor ofte frem­tredende, men viser seg først etter fem til ni dager (10). Maksimal benmargsdepresjon kom­mer etter en til tre uker. En større enkeltdose er mindre farlig enn samme dosen fordelt på flere dager (1, 2, 10, 11). Dette skyldes blant annet at opptaket blir mettet og en mindre andel blir absorbert ved store ­enkeltdoser (3,10). Samtidig synes lang eksponeringstid å øke graden av celleskade kraftig (1). Metotreksat kan også gi leverpåvirkning.

Metotreksatbehandling er som allerede nevnt i seg selv nyretoksisk. Hos pasienter med nyresvikt vil eliminasjonen være forsinket, noe som øker toksisiteten (12, 13). Andre potensielt nyretoksiske legemidler, slik som for eksempel NSAIDs, cisplatin og aminoglykosidantibiotika, kan interferere med metotreksateliminasjonen og gi økt cytotoksisk effekt. Den renale eliminasjonen kan også påvirkes av en rekke svake organiske syrer som kan konkurrere med metotreksat om aktiv tubulær sekresjon, med redusert metotreksat-clearance og økt toksisitet som resultat (14). Dette gjelder for eksempel fenytoin, penicilliner, proben­ecid, trimetoprim, sulfonamider og salicylater. Trimetoprim og sulfonamider kan dessuten øke metotreksat-toksisiteten på grunn av synergieffekter i hemmingen av DHFR (14).

Rapporterte kasus

Nåværende innehaver av den opprin­nelige markedsføringstillatelsen for meto­treksat (Pfizer) har monitorert bivirkninger og feilbruk over tid. I tiåret fra 2000 til 2010 ble det påverdensbasis innrap­portert 21–45 metotreksatoverdoser årlig med bakgrunn i medisineringsfeil. Rundt halvparten av disse sakene gjaldt feil­doseringer hvor ukentlige perorale meto­treksat­­doser ble inntatt daglig, oftest i behandling av revmatoid artritt. Kvinner og eldre var overrepresenterte. En majoritet av disse overdosene var alvorlige og cirka 20 % av pasientene døde. Det må ­understrekes at data stammer fra Pfizer-interne evalueringer av offentlig tilgjengelige og/eller bedriftsinternt innrapporterte tilfeller. Som for alle andre spontan­rapporteringssystemer er mørketallene ­trolig store (15).

De tilfellene man har fått rapportert av pasientskader etter perorale inntak av metotreksat i daglige lave doser beskriver at symptomene kommer etter betydelig latenstid. Ikke sjelden blir feildoseringen oppdaget når pasienten allerede har utviklet alvorlige symptomer. Det mest ­typiske symptombildet er da generalisert slimhinnebetennelse (mucositt), feber og pancytopeni (16, 17, 18). Ved de dødsfallene man kjenner kommer symptomene oftest sju til ni dager etter at feildoseringen startet (variasjon tre til 18 dager). Doseringen har vært i området 2–15 mg daglig i seks til åtte dager (18, 19, 20). De aller fleste pasientene har vært over 70 år. I de fleste tilfellene ble feildoseringen opp­daget raskt etter innleggelse, og det ble startet intensiv symptomatisk behandling og oftest også behandling med redusert folat (leukovorin). Noen av tilfellene ble ­feildiagnostisert i starten, slik at det tok tid før korrekt behandling ble gitt. De fleste rapporterte dødsfall kom to til to og en halv uke etter at feildoseringen startet, vanligst på grunn av sepsis (18, 20, 21). Slike dødsfall har også skjedd i Norge.

To publiserte kasus beskriver bedring av hud- og slimhinneskader etter fire til fem dagers behandling med redusert folat hos overdoserte pasienter (16, 17). De fleste publiserte kasus hadde imidlertid dødelig utgang, i minst fem tilfeller til tross for at både intensiv symptomatisk behandling og tradisjonell motgiftsbehandling med redusert folat ble gitt (18, 19, 20). Det er derfor vanskelig å vite hvor stor effekt denne behandlingen har når pasientene allerede har utviklet alvorlige symptomer. På grunn av metotreksatets virkningsmekanisme, den intracellulære retensjonen av polyglutamater og redusert folats gunstige bivirkningsprofil anbefales det å starte motgiftbehandling så tidlig som mulig for å redusere skadeomfanget (10, 17).

Vurdering, tiltak og behandling

Metotreksat i dobbel dose eller én dose to dager etter hverandre er sannsynligvis ufarlig for en som bruker medikamentet fast i lave ukentlige doser og som får ­folsyretilskudd. Man anbefaler derfor ingen spesiell behandling i slike tilfeller, med mindre pasienten utvikler symptomer.  
Daglig metotreksat i tre dager eller mer er potensielt farlig. Videre tiltak er avhengig av dosen, behandlingstidens lengde, symptomer og funn, risikofaktorer (tabell 1, se pdf) og blodprøvesvar. Pasientene bør innlegges i sykehus til videre obser­­va­sjon og/eller behandling. Terapi­alter­nativene inkluderer hydrering, alkal­ini­sering av urinen, tilførsel av redusert folat, gjentatte doser kull og symptomatisk behandling av komplikasjoner (infeksjoner, mucositt m.m.). Behandlingen er etter alt å dømme mer effektiv tidlig i forløpet enn når symptomene begynner å vise seg.

Hemoglobin, hvite blodlegemer og trombocytter kontrolleres gjentatte ganger. Ved poliklinisk oppfølging tas pasienten til kontroll med nye prøver senest ettertre dager og minst ukentlig de neste to ukene på grunn av fare for komplikasjoner som sepsis og blødninger. Lever- og spesielt nyrefunksjon bør kontrolleres.

Metotreksatkonsentrasjonen i serum kan eventuelt bestemmes, og hvis den er ­målbar, bør nivåene kontrolleres inntil konsentrasjonen er under < 0,01 mikromol/l. Svært sen metotreksateliminasjon kan bære bud om affisert nyrefunksjon. Behandlingen skal i alle tilfelle baseres på kliniske vurderinger, og ikke under noen omstendighet bare på konsentrasjons­målinger.

Ved inntak av potensielt toksiske metotreksatdoser gis kull i gjentatte doser dersom tarmfunksjonen er normal. Dette reduserer halveringstiden til metotreksat betydelig ved at den enterohepatiske ­sirkulasjonen brytes (2). Dosen til voksne er 15–30 gram (eller så mye kull som mulig) hver fjerde til sjette time i en til to dager.

Rikelig væsketilførsel er viktig for å ­forhindre nyresvikt. Man tilstreber en diurese på 1–3 ml/kg/time (2). Urinen alkalinises med tilførsel av natrium­bi­karbonat til pH er 7–8. Dette øker eliminasjonen og hindrer eventuell utfelling av metotreksat og 7-OH-metotreksat i nyrene (2, 22). Tilførsel av redusert folat omgår den enzymatiske blokkeringen og den påfølgende cytotoksiske effekten av metotreksat, og man ­­til­fører derfor overdoserte pasienter ­kalsiumfolinat eller ­kalsiumlevofolinat (Calcium­folinate®/­Kal­si­um­folinat®/­Iso­vorin®) så raskt som mulig. Dosen til voksne er 200 mg kalsium­folinat (alternativt 100 mg kalsium­levofolinat) intravenøst fire ganger daglig i tre dager. Peroral behandling er mindre virksom fordi de store dosene som initialt må gis – på samme måte som for metotreksat – gener­elt absorberes dårlig, men når dosene reduseres til 50 mg ­kalsiumfolinat (alternativt 25 mg kalsium­levofolinat) fire ganger daglig fra og med dag 4 kan de tas peroralt. Behandlingen med redusert folat bør pågå i til sammen minst én uke. Folsyre er ikke effektiv ­motgift (figur 1, se pdf).

Behandlingen kan intensiveres og ­forlenges ytterligere ved redusert nyrefunksjon, alvorlig beinmargsdepresjon, eller hvis pasienten har ødemer og/eller andre patologiske væskeansamlinger. I ekstreme tilfeller fortsetter man med behandlingen til perioden med toksisk beinmargs­påvirkning er forbi.

Kalsiumfolinat/kalsiumlevofolinat har lav akutt toksisitet, men kan gi hyper­sensitivitetsreaksjoner og interagere med fenobarbital, fenytoin og primidon. Høye doser kan senke krampeterskelen (2).

Karboksypeptidase G2 er et enzym som spalter metotreksat til en inaktiv metabolitt (10). Rapporter viser at behandling med enzymet raskt reduserer metotreksa­t­nivåene i blod etter høydosebehandling (1, 10, 22), men denne behandlingen har foreløpig ingen plass ved forgiftninger etter lavdosebehandling. Det er heller ikke vist at hemodialyse endrer forløpet av metotreksatforgiftning.

Symptomatisk behandling og oppfølging: Behandling av eventuelle kompli­ka­sjoner (infeksjoner, mucositt, benmargs­depresjon m.m.) skjer etter vanlige retnings­linjer. Bruk av hematopoietiske vekstfaktorer kan være aktuelt (19). Ved behandling av infeksjoner bør man – på grunn av interaksjonsfaren – unngå potensielt nyretoksiske medikamenter og medikamenter som kan øke metotreksat­toksisiteten.

Det ses ofte en latenstid på fem til ni døgn før alvorlige symptomer oppstår. Hvis deter indikasjon for behandling med redusert folat, skal pasienten alltid inn­legges i sykehus. Etter tre dager kan ­eventuelt ­pasienten skrives ut med peroral behandling, men må følges opp med ­kontroller de nærmeste par ukene.

KONKLUSJON

Feildosering der metotreksat tas daglig istedenfor kun én gang i uken kan gi svært alvorlige forgiftninger. Når feildoseringer skjer bør pasienten undersøkes nøye med tanke på toksisitetsymptomer. Symptomene kommer etter en latenstid. Terskelen for innleggelse i sykehus og aktiv behand­ling bør være lav.

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

Litteratur

1. Widemann BC, Adamson PC. Understanding and managing metho­trexate nephrotoxicity. Oncologist 2006; 11: 694–703.  
2. Wang RY, Calabresi P. Antineoplastic Agents. I: Goldfrank´s toxicologic ­emer­gencies. 8th ed. McGraw-Hill; 2006: 806–16.
3. Preparatomtale (SPC) for Methotrexate, Pfizer, 2010. www.legemiddelverket.no/ custom/Preparatsok/Omtale.aspx?docID=e838a3d0-d70c-4c12-9ed0-e3e69655 f2ba (søkedato 28.4.2012).
4. Preparatomtale for Methotrexate, Teva. www.legemiddelverket.no/custom/Preparatsok/Omtale.aspx?docID=356c491b-ed82-4593-a5e6-9fbeb220425f (søkedato 28.4.2012).
5. Ortiz Z, Shea B, Suarez-Almzor ME et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving metho­trexate for rheumatoid arthritis (review). The Cochrane Library 2001; 1.
6. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Cancer Chemotherapy. I: Pharmacology. 4th ed. 2003: 675–9.
7. Goodman TA, Polisson RP. Methotrexate: adverse reactions and major toxicities. Rheum Dis Clin North Am 1994; 20: 513–28.
8. Furst DE. Practical clinical pharmacology and drug interactions of low-dose metho­trexate therapy in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995; 34 Suppl 2: 20–25.  
9. Calbrest P, Chabner BA. Chemotherapy of neoplastic diseases. I: Hardman JG, Limbird LE, red. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 10th Edition. McGraw-Hill, New York, 2001, 1381.
10. Smith SW, Nelson LS. Case files of the New York City Poison Control Center: antidotal strategies for the management of methotrexate toxicity. J Med Toxicol 2008; 4: 132–40.
11. Lim AYN, Gaffney K, Scott DGI. Methotrexate-induced pancytopenia: Serious and under-reported? Our ­experience of 25 cases in 5 years. Rheumatology 2005; 44: 1051–5.
12. Stenberg-Nilsen H, Westergren T. Effekt av kalsiumfolinat og folsyre ved metotrexat­bivirkninger. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 1996; 7: 19–20.
13. Lehninger AL, Nelson DL, Cox MM. Biosynthesis of amino acids, nucleotides and related molecules. I: Principles of biochemistry. 2nd ed. Worth; 1993: 730–1.
14. Balis FM. Pharmacokinetic drug interactions of commonly used anticancer drugs. Clin Pharmacokinet 1986; 11: 223–35.
15. Methotrexate and medication error-related overdoses: Review of cases reported ­worldwide. Worldwide safety and regulatory operations, Pfizer Inc., 25 February 2011. Pfizer confidential (sitert med tillatelse).
16. Bookstaver PB, Norris L, Rudisill C et al. Multiple toxic effects of low-dose ­metho­trexate in a patient treated for psoriasis. Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 2117–21.
17. Brown MA, Corrigan AB. Pancytopenia after accidental overdose of methotrexate. A complication of low-dose therapy for rheumatoid arthritis. Med J Aust 1991; 155: 493–4.
18. Moisa A, Fritz P, Benz D, Wehner HD et al. Iatrogenically-related, fatal metho­trexate intoxication: a series of four cases. Forensic Sci Int 2006; 156: 154–7.
19. Nytt fra Statens legemiddelverk 30.3.2010.www.legemiddelverket.no/ templates/InterPage____82385.aspx?filterBy= (søkedato 28.4.12).
20. Sinicina I, Mayr B, Mall G et al. Deaths following methotrexate overdoses by medical staff. J Rheumatol 2005; 32: 2009–11.
21. Karch AM, Karch FE. A weekly dosage taken daily. Am J Nurs 2003; 103: 14.
22. Williamson B, Strum MD. Gastrointestinal effects of poisoning. I: Clinical Management of poisoning and drug ­overdose. 3rd ed. W.B. Saunders ­company; 1998: 213–7.
23. Schwartz S.Borner. Glucarpidase ­(carboxypeptidase G2) intervention in adult and elderly cancer patients with renal dysfunction and delayed methotrexate elimination after high-dose metho­trexate therapy. Oncologist 2007; 12: 1299–308.

Manuskriptet ble mottatt 31. januar 2012 og godkjent 23. mai 2012.

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2012; 7-8: 34–7.