Slimhinneklebende formuleringer

Last ned hele artikkelen i pdf-format.

BAKGRUNN OG HENSIKT

En slimhinneklebende formulering vil kunne feste seg uspesifikt til slimlaget som dekker slimhinnene i kroppen. Formu­leringen kan senere løsrives eller bli værende til slimlaget fornyes. I løpet av de siste cirka 30 årene, har det blitt forsket veldig mye på fenomenet slimhinne­klebing, for eksempel mekanismene som ligger bak, hvilke polymere som er slimhinneklebende og hvilke målemetoder som kan benyttes. Et standard søk på viten­skapelige artikler i SciFinder på det ­engelske ordet «mucoadhesion» vil gi omtrent 2000 treff. Denne oversikts­artikkelen vil gi et innblikk i kliniske bruksområder og terapeutiske muligheter ved å utnytte slimhinneklebing.

Slimhinner dekker kroppens ytre over­flater, for eksempel i munnhulen, magetarmsystemet (inkludert spiserøret, magesekken, tynntarmen og tykktarmen), øyet, nesen, lungene og urogenital systemet (inkludert for eksempel vagina og urin­blæren). Alle disse stedene kan utnyttes av slimhinneklebende formuleringer. De generelle fordelene er en bedre effekt av virkestoffet ved lokal behandling av sykdoms­tilstander på slimhinnen, øket systemisk biotilgjengelighet av virkestoff og mindre hyppig readministrering.

MATERIALE OG METODER

Kommersielt tilgjengelige preparater gjennom­gås som eksempler på kliniske bruksområder. De terapeutiske muligheter som diskuteres her er beskrevet i forskningsartikler, publisert i engelskspråklige, inter­nasjonale vitenskapelige tidsskrifter.

RESULTATER OG DISKUSJON

Lokal behandling
For lokal behandling av sykdomstilstander som betennelser, infeksjoner, smerte og kreft, kan slimhinneklebing kombinert med for­sinket frisetting forbedre effekten av ­virkestoffet, redusere virkestofftap og nødven­digheten for hyppig readministrering. Et mer sjeldent bruksområde er lokal ­diagnos­tisering.

Lokal applikasjon har blitt utnyttet i ulike sammenhenger: Effekten til xylometazolin (mot tett nese) ble økt, og bivirkningene redusert, vist ved sammenlikning med ­kommersielt tilgjengelige preparater (1). En slimhinneklebende nasal Rhinocort ­pulverspray, for behandling av allergi, er kommersielt tilgjengelig. Lungeslim­hinne­klebende mikropartikler med beklo­metason (for å redusere nødvendigheten for gjentatte doseringer ved astma) (2) og med rifampicin (mot tuberkulose) (3) har blitt undersøkt. Det har blitt gjort forsøk på å øke behandlingseffektiviteten av Helio­bakter pylori infeksjoner i magen (4–6) og betennelsesaktige tykktarmsykdommer (7). Imidlertid er slimhinneklebing til magesekk og lunge frem­deles et kontroversielt tema, da det hersker usikkerhet om hvorvidt ønsket effekt oppnås.

Legemiddelbehandling av øyet er ­vanskelig, fordi virkestoffet blir raskt skylt bort. Noen kommersielt tilgjengelige slimhinneklebende preparater mot grønn stær er Pilocarpine gel (ikke tilgjengelig i Norge), Blocadren Depot og Timosan. Poly­meren i okulære formuleringer vil i de fleste tilfeller ikke klare å forsinke frisettingen i tilfred­stillende stor grad, i tillegg til at synet kan forstyrres. Det er derfor ut­viklet et kommer­sielt betaxolol preparat (Betoptic S), bestående av legemiddel­partikler som kan for­sinke frisettingen, lagret i en slimhinne­klebende polymer.

Mange av sykdommene nevnt tidligere kan angripe slimhinnene i vagina og munnhulen, og en del kommersielle ­preparater er derfor tilgjengelige (tabell 1). Siden vagina er selvrensende, er ­­slim­hinneklebende ­formuleringer ofte ­­for­delaktige forå øke residenstiden til ­­­­­pre­pa­ratet. Vaginale slimhinneklebende ­pre­pa­rater fins mot sopp- og bakterie­­­­­in­feksjon, så vel som ­prevensjonsmidler og fuktighetsgivere. Progesteronpreparatet i tabell 1 brukes mot nedsatt fruktbarhet og manglende menstruasjon. Det er et viktig alternativ til orale tab­letter og injeksjoner, da progesteron er et steroid hormon, og tas derfor opp i liten grad i tarmen i tillegg til at det brytes ned. Det forventes at antall kommersielt tilgjengelige vaginale preparater vil øke, da det i 2006 ble rapportert om kliniske forsøk med seks ulike vaginale geler mot HIV, én mot human papilloma virus og et prevensjonsmiddel (8).

Tabell 1 viser at kommersielt tilgjeng­elige preparater til bruk i munnhulen inkluderer preparater mot smerte, betennelse, sopp­infeksjon, desinfeksjonsmiddel og kunstig spytt. Orabase er en slimhinneklebende pasta som kan blandes med ulike lege­midler. I 1947 ble Orabase ­blandet med penicillin; antakeligvis det første slimhinneklebende preparat som er beskrevet. Aphtach er en tablett som fri­setter lege­midlet bare fra én side, direkte til slimhinnen, uten tap til selve munnhulen. I 1984 ble professor Nagai tildelt Japan National Invention Prize for dette prepa­ratet.

*Ikke kommersielt tilgjengelig i Norge.

Tabell 1. Kommersielt tilgjengelige slimhinneklebende preparater til lokal bruk i vagina og munnhulen. (Referanser: Ahuja et al., 1997, Rossi et al., 2005, Hussain et al., 2005, Valenta, 2005, das Neves and Bahia, 2006, Sudhakar et al., 2006 og das Neves et al., 2008)

Systemisk opptak
Det er vanlig at et virkestoff absorberes og utøver sin effekt systemisk ved transport i ­blodet. Mer enn 70 % av de mestselgende preparatene inntas peroralt og absorberes deretter fra slimhinnen i tynntarmen. Absorpsjonen er ofte høy fra tynntarmen, men for noen virkestoff er en lav absorpsjon en utfordring. Et annet problem er den høye enzymatiske aktiviteten i tynntarmen, som for eksempel kan føre til nedbrytning av ­virkestoffet. Dersom et virkestoff enten brytes ned og/eller i liten grad absorberes, blir den perorale biotil­gjengeligheten lav (i noen tilfeller helt ned i cirka 30 %). Lav biotilgjengelighet kan også medføre at legemidlet bør injiseres. Ved å utnytte slimhinneklebing kan den peroral biotilgjengeligheten økes. Dette har blitt forsøkt for eksempel for pakli­taxel, doxorubicin (cytostatika), keto­profen, diklofenak (betennelses­­­ned­settende), karvedilol, diltiazen (hjerte-karmedisiner), cafadroxil, gentamycin (antibiotika), proge­steron, testosteron (ster­oider), metformin, glipizid (glukosened­settende), dopamin, buspiron (legemidler til hjernen) og bude­sonid, triamcinolon (kortikosteroider).

Virkestoff med kort halveringstid formuleres ofte for forsinket frisetting slik at administreringsfrekvensen kan reduseres. Eksempler er glipizid (antidiabetikum), felodipin og propanolol (blodtrykksned­settende) og furosemid (diuretikum). Dersom virkestoffet ikke tas opp i hele tynntarmen eller tykktarmen, kan bio­tilgjengeligheten bli lav. I et slikt til­felle vil en kombinasjon av forsinket frisetting og slimhinneklebing kunne øke biotilgjengeligheten. Et godt eksempel er furosemid, sombare absorberes fra øvre del av magetarmsystemet.

Nye fremskritt innen bio- og gentekno­logi har gjort det mulig å benytte peptider og proteiner (så vel som DNA, som om­tales senere) som virkestoff, ofte med overlegen farmakologisk effekt, spesifisitet og lite bivirkninger. På grunn av nedbrytning og lavt opptak fra tarmen (grunnet høy vannløselighet og størrelse) vil peptider og proteiner som oftest injiseres, hvilket er en ulempe. Eksempler på terapeutisk aktive proteiner og peptider er humant vekst ­hormon, calcitonin, vasopressin og desmo­pressin, heparin og erytropoietin (EPO). Mest utbredt i bruk er insulin mot diabetes. Slimhinneklebing kan øke opptaket fra ­tarmen, men peptidet må samtidig beskyttes mot enzymatisk nedbrytning i lumen. Derfor har slimhinne­klebende tarmplaster som kun frisetter insulin til slimhinnen, uten tap til lumen (9, 10), så vel som slimhinneklebende mikro- og nanopartikler som beskytter insulinet (11, 12), blitt beskrevet. Formuleringen kan inneholde substanser som øker ­permea­biliteten til epitelet (9), så vel som enzymhemmere (13) (for å øke ­stabiliteten til legemiddelet).

I en nylig publisert artikkel ble slim­hinneklebende insulin nanopartikler administrert peroralt til rotter (14). Nivået av serum­insulin økte og relativ biotilgjengelighet sammenliknet med injeksjoner var 13,21 ± 1,42 %. Nivået av glukose ved faste ble redusert avhengig av insulindose og den glykemiske responsen til oral glukose ble forbedret over lang tid (fra to til cirka 12 timer). Nanopartiklene ble antakeligvis absorbert intakt, og fritt insulin frisatt fra partiklene ble ikke absorbert. Evnen til den kationiske slimhinneklebende polymeren til å åpne epitellaget og ­dermed øke absorpsjonen, så vel som nanopartiklenes beskyttelse av insulin i lumen, ble ansett som viktig i tillegg til slimhinneklebingen.

Til tross for ulike lovende resultater, er tynntarmen ikke det viktigste stedet for å utnytte slimhinneklebing. Så vidt for­fatteren vet, fins det per i dag ingen ­produkter på markedet som er basert på dette prinsippet. Grunnen kan være at graden av slimhinneklebing som oppnås ofte er for lavt, for eksempel på grunn av den store væskemengden i tarmen. Tilstedeværelsen av mat og aktiv peris­taltikk er også en kompliserende faktor. I tillegg kan tidlig nedbrytning i leveren være et stort problem for enkelte typer ­virkestoff, og dette kan ikke unngås ved å øke slimhinneklebingen.

Hoveddelen av forskningen konsen­treres derfor på å oppnå slimhinneklebing i munnhulen. Det fins svært mange artikler som beskriver ulike virkestoff formulert for munnhulen, enten som gel, film, tablett, plaster eller pastill. Det anslås at markedsandelen til slimhinneklebende preparater til munnen øker i Amerika og Europa med en stabil ­vekstrate på over 10 % (15). Klebing på ­innsiden av kinnene kan ­benyttes ved behandling av kroniske ­sykdommer der ­forsinket frisetting er ønsket. Fordelen med munnhulen er at administreringen er lettere da formuler­ingen kan plasseres direkte på slimhinnen. Den enzymatiske aktiviteten er lavere enn i tarmen, og slimhinnen er robust og lite følsom for ødeleggelse. Dette kan være viktig i tilfeller der formuleringen inneholder en substans som øker permeabiliteten til epitelet, hvilket ofte er tilfellet, ettersom en av bakdelene med denne slimhinnen er lav permeabilitet sammenliknet med ­tarmen. På grunn av spyttsekresjon og svelging er ­residenstiden i munnhulen ­vanligvis kort, og slimhinneklebing er ­derfor fordelaktig.

Tabell 2 viser noen kommersielt tilgjengelige preparater til munnhulen. Glyserol­trini­trat brukes mot angina pectoris, og har nesten ingen peroral biotilgjengelighet (< 1 %), mens Suscard opplyses å gi en biotilgjengelighet på cirka 40 %. Prochlorperazin ben­yttes mot kvalme og oppkast og har også noe effekt mot migrene. En av fordelene i dette tilfellet er at det ved oppkast kan være problematisk å innta virkestoff peroralt. Fentanyl er et smertestillende av opoidtype med lav peroral biotilgjengelighet (cirka 30 %). Formuleringen til munnhulen dobler bio­tilgjengeligheten (cirka 65 %). Striant SR inneholder testosteron og brukes mot mannlig hypogonadisme. Det er en slimhinne­klebende tablett med forsinket frisetting. Testosteron er ineffektivt peroralt, da det utsettes for enzymatisk nedbrytning i leveren (det er dermed også skadelig for leveren). Preparatet er et alternativ til intramuskulære injeksjoner (som kan føre til blodkonsentrasjoner over eller under det fysiologiske nivået), subkutane implantater (som er et mindre kirurgisk inngrep), transdermale plastre (som kan føre til hudirritasjon og oppleves som sosialt stigmatiserende) så vel som gel (der store områder av huden må dekkes, og man risikerer å overføre testosteron til en ­partner). Korbonits og medforfattere ­pub­liserte i 2004 en oversiktsartikkel som oppsummerte de viktigste kliniske dataene i utviklingen av Striant SR (16). De rappor­terte at testosteronnivået i serum ble ­normalisert til fysiologisk nivå i løpet av fire timer etter bruk, at stabilt nivå ble oppnådd etter 24 timer når preparatet ble brukt to ganger daglig og at testosteron­nivået økte til det normale nivået for 87–97 % av pasientene i fase III kliniske forsøk. De rapporterte også at preparatet ble godt tolerert og at bivirknings­frekvensen var lav. Oralin er et unikt nålfritt insulinpreparat som også baserer seg på slimhinneklebing. Det er en vandig ­formu­lering, en oral spray som gis med et ­spesielt redskap til innsiden av kinnet. Insulinet er formulert i miceller, og prepa­ratet inneholder i tillegg substanser som øker permeabiliteten til epitelet så vel som andre hjelpestoffer. Det kom på markedet i Ecuador i 2005 og i India i 2007, og ­klin­iske forsøk igangsettes nå i USA og Europa som en del av markedsføringen.

Levering av virkestoff via neseslimhinnen har noen fordeler: som i munn­hulen er slimhinnen lett tilgjengelig, nedbrytning av ­virkestoff i lever unngås, slimhinnen har god blodtilførsel og er ganske permeabel. Slimhinneklebing er ofte en fordel for nasale formuleringer, da den høye mukociliære aktiviteten vanligvis ­renser slimhinnen raskt. En ulempe med nasal administering er at metoden og ­teknikken for å applisere virkestoffet er mer utfordrende enn for eksempel i munnhulen. Nesen har blitt undersøkt for levering av terapeutiske peptider og ­proteiner, midler mot høyt blodtrykk (propranolol), steroider (progesteron), midler mot kvalme (metoclopramid), antibiotika (gentamicin) så vel som smertestillende av opoidtype (buprenorfin).

Det er vanligvis svært utfordrende å nå sentralnervesystemet gjennom den system­iske sirkulasjonen for et virkestoff, spesielt for peptider og proteiner. Grunnen til dette er tilstedeværelsen av blod-hjerne-barrieren og blod-cerebrospinalvæske-barrieren som beskytter sentralnervesystemet mot potensielt giftige og skadelige ­substanser. Luktelappen (olfactory region) i nesen er den eneste delen av sentralnervesystemet som er i direkte kontakt med omgivelsene. Via luktelappen kan virkestoff gå direkte fra nesen tilsentralnervesystemet og unngå de to barrierene. Dette kan utnyttes for eksempel ved behandling av Parkinsons og Alzheimers sykdommer. Imidlertid er mengden virkestoff som kan transporteres på denne måten liten da ­luktelappen kun opptar 5 % av det totale arealet i nesen, og området er vanskelig å treffe. I en studie ble ulike formuler­inger av takrin forsøkt levert til hjernen via luktelappen (17): Takrin er det første legemiddelet godkjent av FDA, i 1993, for behandling av symptomer på Alzheimers sykdom. Det er en kolinesterasehemmer som også er godkjent av EMEA. Distribusjonen etter intravenøs og intranasal administrering av radioaktiv takrin har blitt målt i mus. Naturlig nok ble høyere radioaktivitet gjenfunnet i blodet ved intravenøs administrering sammenliknet med intranasal admini­strering. Radioaktivitet i hjernen var derimot høyere ved intranasal administrering. Hjernebiotilgjengeligheten for en slimhinneklebende mikroemulsjon var omtrent dobbelt så høy som for takrin løsning. I tillegg var hjernebiotilgjenglighet høyere for en slimhinneklebende mikroemulsjon sammenliknet med vanlig mikroemulsjon. Dette illustrerte den positive effekten av slimhinneklebing. I tillegg ble det målt raskere bedring av hukommelsestap i skopolamin indusert ­søvnige mus når den slimhinneklebende ­formuleringen ble benyttet. Lokalisering av virkestoff til hjernen ble også bekreftet i kaniner ved å benytte gamma scintigrafi. Den samme gruppen har også levert rispe­ridon på samme måte (18). Risperidon er et godkjent middel mot psykose.

Tabell 2. Kommersielt tilgjengelige slimhinneklebende preparater til munnhulen, for systemisk bruk. NB! Ingen av disse preparatene er kommersielt tilgjengelige i Norge. (Referanser: Rossi et al., 2005, Sudhakar et al., 2006 og Khafagy et al., 2007.)

Levering av DNA og slimhinnevaksinering
Selv om tradisjonell systemisk vaksinasjon har vært, og er en suksess, fins det noen ­fordeler relatert til slimhinnevaksinering: Det er et nålfritt alternativ som reduserer kost­nadene og nødvendigheten av å ha høyt kvalifisert helsepersonell til stede, noe som generelt er et hinder for mer utbredt vaksinering på verdensbasis. Dette er ­viktig, særlig siden WHO anslår at mer enn to millioner mennesker dør årlig på grunn av syk­dommer som lett kan for­hindres med ­vaksine, cirka halvparten av disse er barn under fem år. Slimhinne­vaksinering invol­verer lymfeorganene i tarmen, respirasjonssystemet (nese og lunger) så vel som uro­genital systemet. Ved slimhinnevaksinering vil, i tillegg til systemisk immunitet, også slimhinne­immunsystemet aktiveres. Dette har flere fordeler. Én fordel er at et aktivt slim­hinneimmunsystem ofte vil kunne beskytte kroppen på et tidlig tidspunkt i infeksjons­forløpet hvor mange mikrober vil angipe kroppen via slimhinnene. Derfor kreves også mindre antigen for å oppnå slim­hinne­immunitet sammenliknet med systemisk immunitet. En annen fordel er at slim­hinneimmunsystemet er felles, noe som betyr at dersom én av disse slimhinnene vaksineres vil det resultere i full slimhinne­immunitet. Dermed kan vaksiner mot ulike typer mikrober utvikles (eksempelvis kikhoste, Salmo­nella, stivkrampe, kolera, Helicobacter pylori, hepatitt B, difteri, human papilloma virus, hjernehinnebetennelse, tuberkulose, HIV, influensaog ­meslinger), og gis valgfritt via én av slimhinnene. En annen mulighet er oral ­toleranse: dersom et antigen gis oralt, kan det oppstå en understimulering av ­systemisk respons. Dette kan benyttes for behandling av hyperrespons (eksempelvis matallergi, kommensale bakterier, ­auto­immune sykdommer (encefalomyelitt, reumatoid artritt, diabetes) og ved transplantasjoner).

DNA vaksiner representerer et nytt alternativ til tradisjonelle vaksiner. Mens tradi­sjonelle vaksiner kan være døde eller inak­tiverte organismer, eller rensede ­produkter fra dem, fungerer DNA vaksi­nering ved å bruke vertceller til å pro­dusere det plasmid kodede antigenet. Antigenet presenteres så for immunforsvaret på en tilsvarende måte som ved naturlige infeksjoner. Dette er samme prinsipp som levering av gener generelt (selv om målet i enkelte tilfeller også kan være systemisk opptak), og de samme metodene kan derfor benyttes. Hensikten med levering av gener er å indusere en vedvarende produksjon av terapeutisk protein lokalt på sykdomsstedet i magetarm­systemet, for eksempel i tilfeller av mage- eller tolvfingertarmsår, betennelsesaktige tykktarm­sykdommer, infeksjoner i magetarmsystemet eller tykktarmskreft. En fordel med DNA-basert slimhinnevaksinering er at i tillegg til indusert humoral respons, ­indu­seres også cellulær respons som kan ­be­nyttes terapeutisk. DNA vaksiner kan ­derfor også utvikles mot kreft. Slim­hinneklebing vil øke residenstiden og ­dermed effekten av DNAet. Imidlertid er det viktig at DNAet også beskyttes tilfredsstillende mot ned­brytning. Fordelen med økt residenstid på DNA transfeksjon og proteinproduksjon har blitt illustrert (19). Gelatin nanopartikler med innhold av ­plasmid DNA (som kodet for et grønt­fluorescerende protein) ble sammenliknet med et system kalt NiMOS, der de samme gelatin partiklene var lagret i en bes­k­yttende mikrosfærematrix. NiMOS forble lenger i magen og tynntarmen etter oral administrering i rotter. Gelatin partiklene førte ikke til fluorescens, i motsetning til NiMOS der fluorescensen var tydelig etter fem dager, hvilket tydet på proteinproduksjon. En ulempe med forsøksoppsettet i denne studien var at effekten av økt stabilitet og økt residenstid ikke kunne skilles fra hverandre. I tillegg er det uklart om protein ­produksjonen var høy nok til å kunne gi terapeutisk eller vaksinasjons­effekt. Da ­studien var utført i rotter, er effekten i ­mennesker fremdeles uviss.

I en studie i mus ble en konvensjonell hepatitt B vaksine gitt intramuskulært, og sammenliknet med DNA liposomer med og uten slimhinneklebende egenskaper, gitt via nesen (20). Den konvensjonelle vaksinen gav høy systemisk respons, men ingen ­slimhinneimmunrespons. Dette var i motsetning til de slimhinneklebende DNA lipo­somer gitt via nesen som gav en slimhinne­immunrespons som var vesentlig høyere enn for DNA liposomer uten slimhinneklebende egenskaper. Selv om den positive effekten av slimhinneklebing ble illustrert, så har mus et slimhinneimmun­system som er ulikt menneskers. Til tross for at antistoffer ble detektert, er det ennå uklart om mengden var stor nok til å ­nedkjempe viruset.

KONKLUSJON

Alle slimhinner kan utnyttes av klebende ­formuleringer, både for å bedre effekten ved lokal behandling av sykdoms­­til­stander, for å øke systemisk biotilgjengelighet av virkestoff, for å levere DNA og ved slimhinne­vaksinering. Selv om de terapeutiske for­delene kan være store, er klinisk bruk fremdeles beskjeden. Grunner til dette kan væremanglende kliniske data, spesielt i mennesker, sikkerhets­aspekter, særlig i tilfeller der nanopartikler og substanser som øker ­permeabiliteten til epitelet, benyttes samt høye kostnader. Andre begrensninger er at slimhinne­klebing generelt er en uspesifikk adhesjon, det er en mulighet for at formuleringen og virkestoffet festes i slimlaget uten å nå ­epitelet og at tiden kroppen bruker på å fornye slimlaget vil være avgjørende for residenstiden som kan oppnås.

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

Referanser

1. Tzachev C T, Mandajieva M, Minkov E H et al. Comparison of the clinical efficacy of ­standard and mucoadhesive-based nasal decongestants. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 107–09.
2. Sakagami M, Kinoshita W, Sakon K et al. Mucoadhesive beclomethasone microspheres for powder inhalation: their pharmacokinetics and pharmacodynamics evaluation. J Control Release 2002; 80: 207–18.
3. Manca M-L, Mourtas S, Dracopoulos V et al. PLGA, chitosan or chitosan-coated PLGA microparticles for alveolar delivery? A comparative study of particle stability during nebulization. Colloids Surf B Biointerfaces 2008; 62: 220–31.
4. Ramteke S, Jain N K Clarithromycin- and omeprazole-containing gliadin nanoparticles for the treatment of Helicobacter pylori. J Drug Target 2008; 16: 65–72.
5. Chun M-K, Sah H, Choi H-K Preparation of mucoadhesive microspheres containing ­antimicrobial agents for eradication of H. Pylori International Journal of Pharmaceutics 2005; 297: 172–79.
6. Higo S, Ori K, Takeuchi H et al. A Novel Evaluation Method of Gastric Mucoadhesive Property in Vitro and the Mucoadhesive Mechanism of Tetracycline-Sucralfate Acidic Complex for Eradication of Helicobacter pylori. Pharm Res 2004; 21: 413–19.
7. Tuğcu-Demiröz F, Acartürk F, Takka S et al. Evaluation of alginate based mesala­zine tablets for intestinal drug delivery. Eur J Pharm Biopharm 2007; 67: 491–97.
8. das Neves J, Bahia M F Gels as ­vaginal drug delivery systems. International Journal of Pharmaceutics 2006; 318: 1-14.
9. Whitehead K, Shen Z, Mitragotri S Oral delivery of macromolecules using intestinal patches: applications for insulin delivery. J Control Release 2004; 98: 37–45.
10. Grabovac V, Föger F, Bernkop-Schnürch A Design and in vivo evaluation of a patch delivery system for insulin based on thiolated polymers. International Journal of Pharmaceutics 2008; 348: 169–74.
11. Sarmento B, Ribeiro A, Veiga F et al. Alginate/Chitosan Nanoparticles are Effective for Oral Insulin Delivery. Pharm Res 2007; 24: 2198–206.
12. Sarmento B, Ribeiro A, Veiga F et al. Oral Bioavailability of Insulin Contained in Polysaccharide Nanoparticles. Biomacromolecules 2007; 2007: 3054–60.
13. Marschütz M K, Caliceti P, Bernkop-Schnürch A Design and In Vivo Evaluation of an Oral Delivery System for Insulin Pharm Res 2000; 17: 1468–74.
14. Damgé C, Maincent P, Ubricht N Oral delivery of insulin associated to polymeric nanoparticles in diabetic rats. J Control Release 2007; 117: 163–70.
15. Sudhakar Y, Kuotsu K, Bandyopadhyay A K Buccal bioadhesive drug delivery – A ­promising option for orally less efficient drugs. J Control Release 2006; 114: 15–40.
16. Korbonits M, Kipnes M, Grossman A B Striant SR: A novel, effective and convenient testosterone therapy for male hypogonadism. Int J Clin Pract 2005; 58: 1073–80.
17. Jogani V V, Shah P J, Mishra P et al. Intranasal mucoadhesive microemulsion of tacrine to improve brain targeting. Alzheimer Dis Assoc Disord 2008; 22: 116–24.
18. Kumar M, Misra A R, Babbar A K et al. Intranasal nanoemulsion based brain targeting drug delivery system of risperidone. Int J Pharm 2008; 358: 285–91.
19. Bhavsar M D,Amiji M M Gastrointestinal distribution and in vivo gene transfection ­studies with nanoparticles-in-microsphere oral system (NiMOS). J Control Release 2008; 119: 339–48.
20. Khatri K, Goyal A K, Gupta P N et al. Surface modified liposomes for nasal delivery of DNA vaccine Vaccine 2008; 26: 2225–33.

Manuskriptet ble mottatt 30. juli 2008 og godkjent 10. november 2008. Fagredaktør Ingunn Tho.

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2008; 12: 32–6.