Legemiddelverket jobbet på høygir gjennom pandemien

Statens legemiddelverk deltar gjennom EØS-­avtalen i Det europeiske legemiddelbyråets (EMA) arbeid med godkjenning av legemidler. For at behandlingstiden for koronavaksiner skulle gå raskest mulig, ble hele systemet giret opp. Vanligvis starter ikke vurderingen av en søknad om ­markedsføringstillatelse (MT) før all dokumentasjon er tilgjengelig. Nå ble vurderingen av dokumentasjonen gjort fortløpende etter hvert som den ble tilgjengelig. Dessuten ble tidsfristene for å gi tilbakemelding kortere.

Legemiddelverket ønsket også å involvere seg ekstra i arbeidet med vaksinene.

— Med disse covid-19-vaksinene så ble det ­eksplisitt bestemt at her skal vi være veldig på, veldig aktive. Det var to grunner til det: Legemiddelverket har lang erfaring med regulatorisk vurdering av ­vaksiner, samt at Legemiddelverket skulle kunne støtte FHI og Helsedirektoratet med faktaopplysninger raskt og ­fortløpende, sier farmasøyt og ­seniorrådgiver innen kvalitetsutredning i Legemiddelverket, Øyvind Holte (bildet), som er en av flere med travle, lange og mange arbeidsdager i Legemiddelverket under koronapandemien.

Hvor mye ­klarer firmaene å skrive på kort tid mens
befolkingen venter på vaksinen? Er det riktig å bruke to måneder på å finpusse skrivearbeidet i en tid der hver dag er viktig for å spare helse?

^{Øyvind Holte}

Hadde spesielt ansvar på en vaksine

Når et legemiddel skal godkjennes, sender EMA ut en forespørsel til medlemslandene om hvem som har kapasitet og kompetanse til å ha hovedansvaret for å vurdere det. Landene melder interesse, og EMA velger legemiddelmyndigheter fra to land som ­rapportører. De to gjør uavhengige vurderinger av legemidlet og ­skriver hver sin rapport. Rapportene sirkuleres blant medlemslandene som kan kommentere dem og komme med tilleggsspørsmål til produsenten.

Utenom de to rapportørlandene får ett land tildelt rollen som fagfelle (peer reviewer) og skal vurdere de to rapportene opp mot hverandre. — De har et ekstra ansvar for å lete etter ­inkonsistenser mellom de to rapportene og skriver en mye mindre rapport der de påpeker likheter og forskjeller mellom de to, forklarer Holte.

— Den rollen hadde vi for en av disse korona­vaksinene.

Når alle landene har fått muligheten til å uttale seg, møter representanter fra alle landene i EMAs vitenskapskomité, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), hvor Norge og de andre EØS-landene ikke har stemmerett, kun ­talerett. Basert på rapportene og eventuelle kommentarer avgjør komiteen om preparatet skal godkjennes, om det skal stilles tilleggsspørsmål til firmaene i en ny runde, eller om det ikke skal godkjennes.

Under pandemien har flere ledd i prosessen blitt lagt om for å få vaksiner ut til befolkingen så fort som mulig.

— Det som er å si om disse covid-sakene, både terapier og vaksiner, er at dette er legemidler det er stort medisinsk behov for. Regulatoriske myndigheter så at her måtte man tilpasse systemet, forklarer Holte.

Dette er ­legemidler det er stort ­medisinsk behov for. Regulatoriske myndigheter så at her måtte man tilpasse systemet.

^{Øyvind Holte}

Øker farten uten å senke terskelen

Et av de viktigste grepene er at rapportørene har hatt løpende dialog med firmaene allerede før de ­formelt sender inn søknaden, en så kalt rolling review – løpende vurdering.

— Det fine med den ordningen er at når MT-­søknaden da kommer, så har myndighetene allerede en god oversikt over dokumentasjonen, og det blir lettere å komme til en rask avgjørelse, sier han.

— Når det er så stort press på å få klar en vaksine og det jobbes så tett med produsentene, er det ingen fare for at rapportørene blir påvirket av firmaene?

— Det var absolutt en forventning om at det skulle komme effektive vaksiner, og det er klart alle på ­myndighetssiden og selvfølgelig på industrisiden har sett at her gjelder det å ha en god dialog underveis, men jeg opplever ikke at man har senket terskelen for hva som kreves, sier Holte og understreker at kravene er de samme selv om prosedyrene er endret, og at en vaksine bare blir godkjent dersom nytten vurderes som langt større en risikoen.

Det andre store grepet er at vaksinene først får en foreløpig og betinget godkjenning. Dette er en ­etablert ordning som kan brukes ved ulike typer medisinsk behov, som en pandemi. Den største forskjellen er at det åpnes for kortere observasjonstid i studiene. Koronavaksinene fikk betinget godkjenning etter å ha gjennomført store studier som ga sikre resultater om effekt, men som hadde en oppfølgingstid på bare to måneder. Vaksineprodusenten må fortsette studier i minst ett år og levere utestående dokumentasjon innen gitte tidsfrister.

— Nytten ved rask tilgang til vaksine skal være større enn risikoen som er knyttet til at man fortsatt venter på langtidsdata om effekt og bivirkninger, ­utdyper han.

EMA har derfor fått inn ny dokumentasjon med jevne mellomrom siden de ga den midlertidige godkjenningen.  

Begge disse grepene ble gjort for å korte ned tiden som brukes på det regulatoriske.

— Hvor mye klarer firmaene å skrive på kort tid mens befolkingen venter på vaksinen? Er det riktig å bruke to måneder på å finpusse skrivearbeidet i en tid der hver dag er viktig for å spare helse? spør Holte.

— Hvis dette hadde vært et nytt legemiddel mot diabetes hvor man har ganske god terapi fra før, og ikke det brennende behovet, da hadde man hatt tid til å vente til produsenten hadde samlet all dokumentasjon før de begynte søknadsprosessen. I dette tilfellet var det en global helsekrise, og da var det viktig å kunne legge til rette for raskere regulatoriske prosesser.

Les også: Hvordan skal farmasøyter takle folks vaksinebekymring?

Hektisk

I tillegg til de store grepene er det også kuttet inn på alle tidsfrister.

— For disse covid-sakene  har tidslinjene gått på dager og timer i stedet for uker faktisk, i hvert fall inn mot første midlertidige godkjenning. Hver dag var ­viktig, og det var arbeidsmøter i romjula og ­nyttårsaften. Jeg har jobbet her i femten år og har aldri sluppet det jeg har i hendene på den måten før. Det har vært enkeltsaker som har krevd kvelds­jobbing og helgejobber, men ikke på den måten som vi har sett her, konstaterer Holte som sammen med de rundt 30 andre i Legemiddelverket som har ­jobbet med vaksinegodkjenning har hatt en hektisk ­arbeidshverdag siden arbeidet startet i 2020.

— Og en ting er de 30 som gjør jobben her, men de forskyver oppgavene til andre, så det er mange som har tatt over større oppgaver og andre oppgaver enn de pleier for å frigjøre tid for vaksinefolkene, ­understreker han.

Etter mer enn ett år i høygir merker de kjøret, men Holte oppfatter at folk er motivert, og ingen sier nei til å stille opp.

— Alle som jobber med vaksine mener at de er med på å gjøre en liten forskjell, og jeg tror alle som var med på det, syntes det var et spennende oppdrag. Det er krise i verden at det er pandemi, men det har vært spennende å være en del av den prosessen.

Det har vært stort arbeidspress og mange lange arbeidsdager, men det er jo et privilegium å jobbe med noe som er viktig og har betydning for mange.

^{Gunnar Fløan Rimul}

Flaks når det trengtes som mest

Holte jobber på laget for vurdering av kvalitets­dokumentasjonen. For ham lå spenningen rundt ­lipidpartiklene som brukes i mRNA-vaksinene til å frakte mRNA-et inn til cellene. Det er en helt ny ­teknologi, og det var behov for mye ekstra dokumentasjon.

— Vanligvis bruker man døde eller svekkede virus til den jobben, men nå var det kjemisk baserte fett­partikler som inneholdt mRNA-oppskriften for ­spike-proteinet, og det var et nytt konsept. Jeg vet ikke om var flaks eller ikke, men det var helt utrolig at det lyktes så godt denne gangen, når vi trengte det som mest, poengterer han.

Den norske gruppen som jobbet med dokumentasjonen på lipidpartiklene fant ikke noe å utsette på det firmaene hadde kommet frem til.

— Man kunne helt klart risikere at det var store problemer med dette, men jeg mener at både ­firmaet og rapportørene hadde gjort en god jobb, og vi ­opplevde at det sånn sett var en lett oppgave å gjøre fagfellevurderingen.

Eksploderte med bivirkningsmeldinger

Med nye vaksiner i horisonten og ny dokumentasjon som kommer fra vaksinene med midlertidige godkjenninger fortsetter arbeidet i Legemidde­lverket ufortrødent, men etter hvert var det laget for covid-19-vaksineovervåking som tok over en viktig del av arbeidet.

— Vi startet planleggingen av bivirknings­over­våkingen sommeren 2020, men vår jobb startet ­egentlig for fullt fra første vaksine ble satt. Da begynte vi å ­overvåke bivirkninger daglig, sier farmasøyt og leder for laget for covid-19-vaksineovervåking, Gunnar Fløan Rimul (bildet).

Han kan opplyse at Legemiddelverket vanligvis får inn mellom 5000 og 6000 bivirkningsmeldinger i året sammenlagt for alle legemidler.

— Hittil på ett år så har vi fått over 50 000 ­meldinger bare på covid-vaksiner. Det er ganske mye større ­datamengder enn vi pleier å håndtere, slår han fast.

Lagene som jobber med bivirkningshåndtering er utvidet betraktelig, andre oppgaver nedprioriteres, og det etableres nye systemer for å gjøre arbeidet mer effektivt. Likevel opplever også de økt arbeidspress.

— Det har vært stort arbeidspress og mange lange arbeidsdager, men det er jo et privilegium å jobbe med noe som er viktig og har betydning for mange, medgir han.

Han oppfatter at alle i Legemiddelverket fremdeles er motivert selv om det har vært stort arbeidspress over lang tid.

Bivirkninger blir grundig overvåket

Covid-19-vaksineovervåkingslaget går gjennom bivirkningsmeldinger fortløpende og diskuterer dem med andre bivirkningseksperter på Legemiddel­verket. De tar kontakt med eksperter på ulike ­medisinske fagfelt hvis de oppdager noe som kan være ett nytt bivirkningssignal. De har også tett dialog med ­Folkehelseinstituttet (FHI) som kan gjøre analyser i sine helseregistre. FHI har opprettet et eget ­beredskapsregister (Beredt C19) hvor de kan koble bivirkningsregisteret og vaksina­sjonsregisteret (SYSVAK) mot andre helseregistre. På denne måten kan FHI undersøke om tilstander opptrer hyppigere hos vaksinerte sammenliknet med uvaksinerte. Hvis Legemiddelverket mener det er grunn til å mistenke en bivirkning, så melder de det inn til EMA hvor saken utredes videre i komiteen for legemiddel­overvåking, The Pharmacovigilance Risk Assessment ­Committee (PRAC). Hvis PRAC konkluderer med at det er en sammenheng med vaksinen, så tas det inn i produktinformasjonen.

Tidlig ute med å melde om bivirkninger

Norske legemiddelmyndigheter har lagt stor vekt på overvåking av bivirkninger for å kunne oppdage dem tidlig, slik at produktinformasjonen kan oppdateres, og FHI kan endre vaksinasjonsrådene når det er nødvendig. Det har ført til at Norge har vært tidlig ute med å oppdage bivirkningssignaler som ­menstruasjonsforstyrrelser eller ­bivirkninger som hjerteposebetennelse på unge menn etter mRNA-­vaksine, og ikke minst blodpropp og ­blødninger etter AstraZeneca-vaksinen.

— Dette er eksempler på bivirkningssignaler som vi fanget opp tidlig og som førte til at FHI endret ­vaksinasjonsrådene. Det er noe som kommer fra bivirkningsovervåkingen, påpeker han.

Uenighet om AstraZeneca

Danmark oppdaget et tilfelle av blodpropp og ­blødning etter AstraZeneca-vaksinen tidlig og ­stoppet ­vaksineringen, men det var lite informasjon, og derfor ikke mulig å si sikkert at det hadde en ­sammenheng med vaksinen. Få dager senere kom det flere ­tilfeller i Norge. På grunn av at flere tilfeller med et uvanlig ­sykdomsbilde kom samtidig, skjønte ­Legemiddelverket at den alvorlige bivirkningen kunne ha en ­sammenheng med vaksinen, og fremmet dette synspunktet i PRAC.

— På dette tidspunktet var man ikke helt enige i Norges vurdering, og brukte lengre tid på å komme frem til at det var en sammenheng med vaksinen, sier Fløan Rimul.

Les også: EMA antar det er sammenheng mellom AstraZeneca og blodpropp

Det førte til at den norske representanten i ­bivirkningskomiteen tok dissens da komiteen ikke ville oppdatere bivirkningslisten med den nye ­bivirkningen. Først noen uker senere etter å ha gått ­gjennom mer data, valgte PRAC å anbefale oppdatering av ­bivirkningslisten i preparatomtalen.

Øyvind Holte er enda tydeligere på at det ikke var et populært standpunkt.

— Det er ikke uvanlig at land tar dissens, men dette var i mars og april 2021, da man hadde behov for alle tilgjengelige godkjente vaksiner. Det kunne ­fremstå som et litt brutalt standpunkt å ta dissens, fordi mange land ikke hadde sett den samme koblingen som vi gjorde ved hjelp av godt overvåkingssystem og ­observante leger, tilføyer han.

Vurderingen til EMA var at nytten var positiv til tross for at denne meget sjeldne bivirkningen var identifisert. I Norge vurderte FHI det dit hen at smittesituasjonen var under kontroll og tilgangen på andre vaksiner var god. Norge kunne derfor tillate seg å ta Astra­Zeneca-vaksinen ut av vaksinasjonsprogrammet. I andre ­europeiske land hvor smittesituasjonen var betydelig mer alvorlig, var ikke det et alternativ.

Viktig med åpenhet om bivirkninger

Ut over diskusjonene i EMA oppfatter begge at de stort sett får positiv respons på at de er så tydelige og åpne om bivirkninger.

— Jeg kan ikke si at vi har fått mange negative reaksjoner, sier Fløan Rimul.

— Jeg tror det blir oppfattet positivt at vi er åpne om hva vi finner om bivirkninger.

Åpenhet om bivirkninger har hele tiden vært ­viktig for Legemiddelverket. Det har stort sett gitt gode ­responser, men de var ikke helt forberedt på ­responsen da de i starten av vaksineringen meldte at en rekke dødsfall på sykehjem kunne skyldes ­vaksinene, og nyheten ble fanget opp av medier over hele verden.

— Vi var nok ikke forberedt på internasjonal ­medieoppmerksomhet, men det er viktig for tilliten at man er balansert og åpen om de bivirkningene vi finner, slår han fast.

Les også: Legemiddelverkets åpenhet om bivirkninger fikk uventet resultat

(Publisert i NFT nr. 2/2022 side 25-27)